治 疗 原 则
一、初始治疗
手术不是前列腺癌主要的治疗手段。由于低危前列腺癌20年随访期间死于本病的比例<10%,故需要根据患者的预期生存、肿瘤的危险度,在观察等待、手术、内分泌治疗、放疗和化疗等诸多治疗手段中酌情选择。
【极低度危险】预期生存<20年,治疗原则为观察等待,其间积极监测,包括每6个月1次PSA水平检测,每年1次DRE及前列腺活检。如预期生存≥20年,治疗原则同低度危险预期生存≥10年者。
【低度危险】预期生存<10年,治疗原则与极低度危险者相同。预期生存≥10年,可观察等待+积极监测,或予以三维适形/调强适形放疗,或粒子植入放疗,或根治性前列腺手术。若预期盆腔淋巴结转移率≥2%,建议进行盆腔淋巴结清扫。术后病理检查如提示切缘阳性或精囊受侵或肿瘤侵犯至腺体外,或术后PSA水平升高,可选择放疗或继续观察。
【中度危险】预期生存<10年,可观察等待+积极监测,或选择三维适形放疗,并可联合短程新辅助化疗。也可同步或序贯4~6个月雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT),联合或不联合近距离放疗。预期生存≥10年,除前述治疗可供选择外,还可考虑根治性前列腺手术。
【局限高度危险】外照射治疗(external beam radiotherapy therapy,EBRT)联合2~3年长疗程新辅助、同步或序贯4~6个月ADT为首选治疗,与单纯ADT相比能降低10年总死亡率和疾病相关死亡率、降低生化复发率。也可选择外照射联合粒子植入治疗±(4~6)个月ADT。前列腺组织与邻近器官无粘连固定时仍可进行根治性手术切除。
【极高度危险】可在下述方案中选择:①外照射联合2~3年长疗程新辅助或同步、序贯4~6个月ADT。②外照射及近距离放疗±短程新辅助化疗,或同步或序贯4~6个月ADT。③前列腺组织与邻近器官无粘连固定时可选择根治性前列腺手术。④单纯ADT。
【转移性前列腺癌】N1、M0患者可选择ADT,或放疗联合2~3年长疗程新辅助。对于M1患者,仅予以ADT。
二、复发与去势抵抗性前列腺癌
【生化复发】在根治性前列腺切除术后,连续两次血清PSA水平超过0.2ng/mL称为术后生化复发。放疗后PSA水平达到最低值后连续3次PSA增高称为放疗后生化复发。根治性手术或根治性放疗后生化复发,可供选择的治疗包括观察等待、内分泌治疗。2006年美国肿瘤放射治疗协作组和美国放射肿瘤学会将根治性放疗后生化复发定义为PSA≥最低值2ng/mL,复发时间定义为PSA最低值与第一次升高之间的中点时刻。确认生化复发者,应行DRE及全面影像学检查,如未发现病灶,需考虑前列腺穿刺活检确认。
【低危复发】仍可以观察等待,或考虑内分泌治疗。此类患者疾病发展可能较慢,从生化复发到临床复发或转移的中位时间为8年,从发生转移到死亡的中位时间为5年。(https://www.daowen.com)
【中、高危复发】如果先前没有接受放疗,可予前列腺床局部放疗,其适应证是:预期寿命>10年,健康状况允许,前列腺窝局部复发。未曾手术的复发患者,如预期寿命>10年、复发时临床分期≤T2期、活检Gleason评分<7分、PSA<10ng/mL,可以考虑手术。已经放疗的,由于放疗可能存在的纤维化、粘连,手术难度较大。是否行盆腔淋巴结清扫无统一意见,但不少学者仍主张常规进行。挽救性前列腺癌根治术的疗效与切缘阳性密切相关,包膜外浸润、淋巴结转移和精囊侵犯者预后也较差。有报道切缘阴性和阳性患者的5年生存率分别为95%和44%。
【去势抵抗性前列腺癌(castrate-resistant prostate cancer,CRPC)】CRPC是指经过初次持续雄激素去除治疗后病变复发、进展的前列腺癌,包括雄激素非依赖性前列腺癌(androgen-independent prostate cancer,AIPC)和激素难治性前列腺癌(hormone-re-fractory prostate cancer,HRPC)。接受去势(手术或药物)或联合ADT者,起初大多数都会有效,但经过中位时间14~30个月后,几乎所有患者都将逐渐发展为CRPC,此时中位生存期小于20个月。
HRPC的诊断标准为:①血清睾酮达去势水平(<50ng/mL)。②间隔两周连续3次PSA升高,较基础值升高50%以上。③抗雄激素撤退治疗4周以上。④二线内分泌治疗期间PSA进展。⑤骨或软组织转移病变有进展。前4项为必备条件。
HRPC的后续治疗为:维持睾酮的去势水平,药物去势者若血清睾酮未达去势水平,则应行手术去势或雌激素治疗。二线内分泌治疗适用于雄激素非依赖型前列腺癌。以多西他赛为基础的一线化疗方案也可考虑,如果治疗失败,还可采用卡巴他赛、米托蒽醌、埃坡霉素、长春瑞滨、雌莫司汀(estramustine phosphate,EMP)、吉西他滨、环磷酰胺等。免疫治疗在我国尚未开展。
三、骨转移及其他远处转移
前列腺癌最常转移的部位是骨,因前列腺癌死亡的患者在尸检中80%发生骨转移。骨转移好发于脊椎、骨盆、肋骨和长骨近端等部位,以中轴骨转移为主,且往往表现为多灶性转移。国外文献中,前列腺癌骨转移病灶主要是成骨性病变(约占95%),其次为混合性(约占5%),单纯溶骨性转移少见。但转移性骨病变组织在病理学检查时,常显示成骨和溶骨病变并存。我国的前列腺癌骨转移似以溶骨性病变多见。约80%的骨转移在一定时间内无相关临床表现,骨相关事件(skeletal related events,SREs)通常在确诊前列腺癌转移后的10个月左右出现,合并病理性骨折者生存期较短。SREs定义为由肿瘤骨转移引起的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症,以及需手术治疗或放疗的骨并发症。治疗骨转移的目标主要是缓解骨痛,预防和降低SREs的发生。
治疗骨转移的常用药物有双磷酸盐和地诺单抗。双磷酸盐类药物的发展按药效学可分为3代。第1代系不含氮的双磷酸盐,以依替磷酸钠、氯屈磷酸钠为代表。第2代双磷酸盐以帕米磷酸钠为代表,阿伦磷酸钠也较常用。第3代为异环型含氮双磷酸盐,以唑来磷酸为代表,另外还有伊班磷酸钠、替鲁磷酸钠、奥帕磷酸钠、利塞磷酸钠等。三代双磷酸盐药物的疗效并无明显差异,静脉使用的双磷酸盐药物每月1次,均可能引起暂时性的发热,并有导致肾功能损害甚至肾衰竭、颌骨坏死的潜在风险。
地诺单抗是一种特异性靶向核因子-κ受体活化因子配体(RANKL)的完全人源化单克隆抗体(IgG2单抗),阻止RANKL和其受体物质结合,抑制破骨细胞活化和发展,减少骨吸收,增加骨密度。用法为每次120mg,每4周1次,皮下注射。最严重的不良反应为低钙血症和颌骨坏死,建议同时应用维生素D和钙剂治疗。
有疼痛的前列腺癌骨转移患者可酌情使用糖皮质激素、非甾体消炎药、阿片类止痛药物治疗以及酌情外科干预。放疗也可改善局部骨痛。对于多处骨转移和多处骨痛的患者可采用放射性核素治疗,其最常见的不良反应为骨髓抑制。
其他常见远处转移的部位有肺、肝脏、淋巴结等,治疗方法包括内分泌治疗、放疗、化疗、姑息性治疗等,应根据患者既往治疗、年龄、一般情况、合并症等综合考虑来制订个体化的治疗方案。