二、分子标志物

已经明确，相当多的肺癌有分子标志物的异常，有关检测对诊断和治疗有重要影响。法国肺癌生物标志物项目研究自2010年开始前瞻性检测肺癌患者表皮生长因子受体（EGFR）基因、间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因、K-ras基因、HER2、BRAF及PIK3CA基因，在已有的10000例患者中，K-ras基因突变27.0%，EGFR基因活化突变9.5%，ALK基因融合3.7%，PIK3CA突变2.6%，BRAF基因突变1.7%，HER2基因突变0.9%。分子标志物与基因突变有关，不同人种间常有明显差异，在实际使用中必须加以分析。

按照分子标志物的临床意义，可以将其分为预后和预测分子标志物。前者是肿瘤固有的侵袭性指标，可以预测患者生存（与所接受的治疗无关），包括K-ras基因、切除修复交叉互补基因1（ERCC1）、核糖核苷酸还原酶的调节亚基M1（RRM1）等；后者能预示疗效，包括EGFR基因、棘皮动物微管相关样蛋白4-间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）、ERCC1等。

（一）EGFR基因突变

最常见的EGFR基因突变为外显子19的缺失突变（del 19），约占突变总数的45%；其次是外显子21的替换突变（L858R），约占突变总数的40%；其他有G719 S、L861Q等不常见的突变。约10%的白种人和50%的中国及亚洲患者有EGFR基因突变。携带这些突变基因的患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的反应明显较佳。不吸烟者、女性、腺癌患者中，EGFR基因及ALK基因突变比例很高，有支气管肺泡癌（BAC）特征的非黏液性腺癌、有乳头状和（或）微小乳头状的腺癌中更常见，鳞癌却很低。因此，美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）认为，腺癌、大细胞癌患者均需检测EGFR基因突变、ALK融合基因；鳞癌患者则不必常规检测，除非既往从不或者轻微吸烟（＜15包/年），我国的共识对此未置可否。ASCO认为无论何种病理类型都应检测。

（二）EML4-ALK融合基因

主要发生于腺癌，在肺癌的检出率为3%～10%，也见于间变性大细胞淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成神经细胞瘤等。EML4-ALK突变是由于染色体2p的倒位，造成EML4基因的N-端与ALK基因的激酶区融合产生一个融合基因，导致具有催化活性的激酶融合蛋白变异体的表达。EML4-ALK突变者的临床特征和EGFR基因突变相似（即为腺癌、不吸烟或轻度吸烟患者），但EGFR基因突变和EML4-ALK融合基因通常不会同时存在。(https://www.daowen.com)

（三）K-ras基因突变

兼有预后和预测价值。20%～30%的肺癌患者中有该基因突变，非亚洲人群、吸烟者、鳞癌及黏液性腺癌患者中最常见。K-ras基因突变和EGFR 基因突变相互排斥，突变者生存期短于K-ras基因野生型，不能从TKIs治疗中获益，对化疗的敏感性较野生型患者差。

（四）ERCC1

兼有预后和预测价值。ERCC1过表达可使停滞在G2/M期细胞的损伤DNA得到迅速修复，导致其对顺铂耐药；且ERCC1能使顺铂诱导的DNA加合物的清除增加，降低了顺铂的疗效。ERCC1高表达的患者的生存期显著长于低表达患者，表达低的患者可以从以顺铂为主的化疗中获益，但和吉西他滨为主的化疗效果负相关。

（五）RRM1

RRM1是DNA合成通路中的限速酶，可以阻断G2期细胞增生，引起细胞凋亡和DNA损伤修复。RRM1属于抑癌基因，高表达预示生存结果更好，但对含吉西他滨方案的疗效不佳。