新靶点药物治疗
目前用于肺癌治疗的新靶点药物可以分类为：①TKIs；②EML4-ALK融合基因抑制剂；③单克隆抗体；④血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKIs）；⑤多激酶抑制剂。预期还会有新的药物进入临床。
（一）TKIs
1.TKIs应用的一般原则
治疗肺癌的TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼，可应用于复发转移患者的一线、二线、三线及维持治疗。在EGFR突变阳性的转移或复发患者，一线使用TKIs比化疗有中位PFS的明显提高，而非选择一线厄洛替尼治疗二线化疗（卡铂＋吉西他滨），OS显著劣于一线化疗厄洛替尼。但化疗失败后的二、三线治疗，不论病理类型还是EGFR基因状态，TKIs均可选用。由于化疗有效者TKIs通常也有效，反之亦然，所以TKIs可考虑作为化疗有效者的维持治疗。
2.TKIs应用中的问题
TKIs的疗程是应用至肿瘤再次进展，但再次进展的程度及部位没有被严格界定。肺部病灶持续有效却出现脑转移、骨转移的情况相当多见，即便是肺部病灶，也有缓慢进展和迅速进展之分。仅有脑转移、骨转移或肺部病灶缓慢进展的患者，继续使用吉非替尼配合必要的姑息治疗，可能在一定时间内无症状生存甚至能胜任一般体力活动及轻度工作，肺内病灶也仍可能保持相对的稳定。现已认识到，TKIs治疗失败可根据疾病控制时间、肿瘤负荷及临床症状分成三种模式：快速进展型、缓慢进展型及局部进展型。缓慢及局部进展型患者，可以继续使用TKIs，酌情配合其他治疗；快速进展型患者应变换治疗策略，TKIs酌情继续使用。有报道TKIs治疗有效后病情进展，加大剂量或换用另一种TKIs仍然可以取得效果。
TKIs疗效起始评估时间尚无统一规定，治疗后1个月、2个月进行初次评估的都有。评估起始时间上的差异会影响无进展生存、无病生存时间的计算，大多数研究认为治疗4周后即可评价疗效。部分患者可在治疗的1周内观察到症状迅速而明显改善和生活质量显著提高，甚至胸腔积液、心包积液的完全消退和疼痛的完全缓解。新出现的胸腔积液可能是感染所致，TKIs治疗过程中新出现或增加的胸腔积液，不能轻易地归结为病情进展，重新全面检查仍有必要。有浆膜腔积液的肺癌，即湿性肺癌，可能是TKIs疗效好的预测因素。
TKIs对脑转移的效果很少严格涉及临床研究，吴一龙等报道，吉非替尼治疗失败的原因首推肺部原发肿瘤进展（45%），其次是脑转移（39%）。文献中的脑转移患者大多先后使用了放疗，影响疗效判断。对于同时脑转移患者，TKIs合并放疗和单纯TKIs治疗的OS分别为13.1个月和13.5个月，未见明显差异，但脑转移的完全控制率可能优于单纯TKIs。TKIs治疗过程中发生的脑转移，是否视为治疗失败立即换用其他治疗，观点也不统一。我们使用吉非替尼的经验证明，只要肺部病灶控制良好，全身情况亦未见明显恶化，原有脑转移病灶进展或出现异时脑转移，放疗或谨慎的再程放疗对脑转移通常有较好疗效，继续坚持吉非替尼治疗并不影响患者的生存。鉴于吉非替尼治疗脑转移的疾病稳定率达74%，但部分缓解率仅为10%，疾病进展率为16%，疗效远不及放疗有效和可靠，同时或异时有症状的脑转移应以即时放疗为妥，无症状的患者仅予TKIs而不予放疗需要注意与患者沟通，以免病情进展而产生不必要的医疗纠纷。
TKIs对骨转移的效果更缺乏有说服力的研究。在吴一龙等的研究中，骨转移是吉非替尼治疗失败的第3位原因（11%）。Yokouchi报道，吉替尼对8例骨转移均无效，Zukawa则报道了2例骨转移的疼痛被有效缓解，并且观察到转移部位有成骨表现，暗示吉非替尼治疗骨转移可能有效。这些不同的观点有可能受到评判手段的影响。骨转移检查方法有ECT、X平片、CT、MRI、PET-CT，每种检查方法的敏感性、特异性、准确性都有差别，且影像学的评定结果往往受到评判者的主观影响。笔者认为，骨转移对TKIs不敏感，骨转移病灶不能作为TKIs疗效评价的依据，在肺部等病灶仍然可控的情况下，不能因骨转移的变化而轻易放弃TKIs，因为骨转移的相关症状可容易地被放疗或外科手段控制。但骨转移包括椎体转移相关的疼痛甚至骨旁软组织肿块，TKIs可能治疗有效，应注意及时停止止痛药的应用。骨转移不伴有疼痛约占NSCLC骨转移的1/3，是观察等待、定期复查还是立即给予其他干预需要个体化处理。
EGFR突变阴性或未知者不推荐一线首选TKIs，但笔者认为这并不意味着禁止，因为：①EGFR基因的检测需要足够的病理组织，而多数患者在初诊时已无手术机会，各种方式的穿刺活检能够做出诊断但进行EGFR基因检测有困难；②EGFR基因检测结果受技术因素影响，不同的中心送检标本的保存条件不一，结果判读主观性较大，检测本身固有的缺陷，都会影响检测结果的准确性；③部分晚期患者伴有相关症状，并有可能危及生命，而EGFR基因突变检测需要时间，且有等待病理结果若干时间后还得重新取标本的情况，有可能因此延误病情并使患者焦躁。此外，即便是权威医疗中心出具的权威检测，对于EGFR基因突变者未必都有效，野生型未必都无效，这样的病例在临床上并非少见。EGFR基因野生型患者应用厄洛替尼有效已有报道，只是皮疹发生率更高（96%）。这正如同激素受体阴性的乳腺癌，内分泌治疗也有10%的有效可能，常规治疗失败没有内脏危机者应首先试用内分泌治疗。因此特定情况下可不必拘泥于EGFR基因突变检测结果，在患者充分知情同意后谨慎地直接给予试验性TKIs一线治疗，超过1个月无效者再停用不迟。
TKIs之间的换用。一种TKIs失败可否改换另一种TKIs经验很少。有文献报道吉非替尼失败后，厄洛替尼作为挽救性治疗可能有效，达到部分缓解（PR）的患者占9%，35%的患者能维持病情稳定。
TKIs与其他治疗的联合。一般认为TKIs联合化疗不能明显增加疗效，但仍有人探索同时或在TKIs治疗失败后加用化疗的可行性。以TKIs作为初治手段并且有效者，进展后单纯化疗通常有效，TKIs同时或治疗失败后加用化疗的效果需要谨慎评价。TKIs与其他新靶点药物的联合有临床研究，但疗效多不显著且价格高昂。TKIs与放疗联合已被普遍接受，但在仅有肺部孤立病灶的背景下，两者合用是否优于单纯放疗还需要深入的对照研究。
3.TKIs的副反应及其处理
TKIs的副反应主要为皮疹、腹泻、毛发改变、食欲减退，小部分患者出现甲沟炎等，长时间使用可引起间质性肺炎。
皮疹的发生比例最高，严重程度以厄洛替尼为最，埃克替尼最轻。发生机制并不明确，可能与皮肤EGFR基因高表达相关。以厄洛替尼为例，皮疹为丘疹脓疱性，表现为单形性红斑样斑丘疹、水疱或脓疱状病变，伴瘙痒/触痛。通常在治疗后0～1周出现皮肤红斑及水肿伴感觉障碍；1～3周出现丘疹脓疱样皮疹，局部破溃，有不同程度的瘙痒，严重者可能因此减量或中止治疗。BR.21研究中12%的患者因皮疹被迫减量，14%的患者因皮疹中止治疗；3～5周后皮疹开始出现结痂，瘙痒和皮肤破溃症状略减轻，5～8周出现局部红斑，多遗留有毛细血管扩张症。皮疹消退后可再次出现，时有反复者很常见，与药物说明书“一般见于服药后的第1个月内，通常是可逆性的”描述不完全相同。研究显示皮疹程度与OS、PFS和疾病控制率显著相关，故皮疹的对症处理十分重要。一般1～2级（分级标准见表4-7）皮疹可用常规的抗过敏药物外用或内服，更严重的加用抗生素：米诺环素0.1 g/次（首次剂量加倍），bid，1周内多可缓解症状；强力霉素、克林霉素、红霉素、甲硝唑也可选用。必要时考虑糖皮质激素静脉使用。
表4-7 皮疹分级标准
腹泻是仅次于皮疹的毒副反应，发生率为5%～17%，腹泻多为1～2级（分级标准见表4-8），贯穿于用药全过程，没有规律可言；个别3、4级的腹泻者停药若干天即可完全缓解，也可用止泻药物对症处理，如蒙脱石散剂，严重者用洛哌丁胺（易蒙停）。
其他副作用：①恶心、食欲减退并不少见，同样是厄洛替尼相对多见，埃克替尼少见。症状轻微者可不予特殊处理，较重者使用亮菌口服液10 mL/次，3次/天，多有较好效果，激素如地塞米松等也可试用；②甲沟炎及甲裂，可伴红斑、肿胀，处理不当可导致拔甲，治疗可参考皮疹的处理；③毛发改变及皮肤干燥：可有脱发及头皮和四肢毛发更加卷曲、易碎，睫毛粗长和卷曲及面部多毛，无特效处理；④皮肤干燥，可能有弥漫性脱皮，可对症治疗；⑤间质性肺炎发生率为4.5%左右，但可致命，病死率约为1.5%，其发生机制尚不清楚，可能与伴发感染或吸烟相关，TKIs对EGFR的抑制作用可能妨碍了肺部损伤的修复，如发生应立即停药，并给予大剂量激素冲击治疗；⑥长期使用TKIs可能有反应迟缓、语言缓慢等认知功能障碍；⑦难以解释的日渐衰竭。可发生于肿瘤控制良好、饮食没有明显变化的女性患者，机制不明。
表4-8 腹泻分级标准
4.常用的TKIs
（1）吉非替尼(https://www.daowen.com)
ISEL研究未发现吉非替尼作为二、三线治疗肺癌在OS上优于安慰剂，但在亚组分析中却发现：亚裔人种、不吸烟、腺癌患者的疗效和中位生存期有明显优势，因此NCCN中国版认可吉非替尼，而英文版中则不包括。IDEAL研究报道，250 mg/d和500 mg/d在疗效上无明显差异，后者副反应的发生率却明显提高。
（2）厄洛替尼
BR.21研究入组731名未检测EGFR基因突变的ⅢB或Ⅳ期化疗失败的肺癌患者，厄洛替尼和安慰剂组的有效率分别为8.9%和不足1%，中位缓解时间分别为7.9个月和3.7个月，OS为6.7个月和4.7个月，1年生存率分别为31%和22%。有5%的患者因毒性反应停用厄洛替尼。亚组分析表明有效率和患者的既往治疗、一般情况无关，女性、腺癌、不吸烟者疗效更好。厄洛替尼的常用剂量为150 mg/d，如患者存在严重副反应可以将剂量减低至100 mg/d，有报道显示50～75 mg/d仍然可以使病灶保持稳定。2013 NCCN指南认为，厄洛替尼治疗失败的突变患者可继续使用原药配合其他治疗。
（3）埃克替尼
Ⅰ/Ⅱa期临床研究结果显示，其效果与吉非替尼疗效相当但安全性更优。常用剂量为50 mg/次，tid。
（4）阿法替尼
系苯胺奎那唑啉化合物，是EGFR和HER2酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。与安慰剂＋最佳支持治疗相比，阿法替尼＋最佳支持治疗治疗既往一、二线化疗及EGFR-TKI治疗失败的肺癌患者，PFS显著改善，客观缓解率（ORR）和8周疾病控制率提高，但OS未改善。有EGFR基因突变者用阿法替尼首治，61%有客观疗效。常用剂量为40 mg/d。最常见的不良反应是疲劳、腹泻、畏食、口腔炎、皮疹、神经炎、无症状的QT间期延长和蛋白尿。
（二）EML4-ALK融合基因抑制剂
克唑替尼是其代表药物，对于EML4-ALK突变的晚期肺癌有较好效果，文献中报道的ALK阳性患者的客观缓解率为55%～65%，客观反映开始出现在治疗8周以内，疗效明显优于化疗。常用剂量为250 mg，bid。副作用多为一过性视觉障碍、胃肠道反应、窦性心动过缓、转氨酶异常、治疗相关性肺炎，大多为Ⅰ～Ⅱ级，如副反应严重可减少为250 mg，qd。
（三）单克隆抗体
1.西妥昔单抗
经免疫组化证实的EGFR阳性的肿瘤患者，西妥昔单抗可联合化疗用于一线治疗。有研究比较了顺铂＋长春瑞滨±西妥昔单抗用于晚期肺癌的效果，西妥昔单抗的加入略微延长了OS（11.3个月、10.1个月）。Hanna等还报道了西妥昔单抗单药治疗复治肺癌患者的结果：有效率4.5%，疾病控制率35%，实验组与对照组的中位生存期分别为9.6个月和6个月，1年生存率分别为64%和39%。NCCN推荐4～6个周期的含铂两药联合＋西妥昔单抗治疗之后，可以使用西妥昔单抗作为维持治疗。
2.贝伐珠单抗
Ⅱ期随机研究比较了紫杉醇＋顺铂（PC）和紫杉醇＋顺铂＋贝伐珠单抗（PCB）的疗效。共有99例患者入组，结果发现贝伐珠单抗与PC方案同时使用可以增加PC方案的疗效，但亚组分析发现鳞癌、有肿瘤坏死空洞、肿瘤邻近大血管者中发生咯血造成的死亡风险明显增加，所以贝伐珠单抗的使用指征为PS0～1、非鳞癌、无咯血病史。贝伐珠单抗的用法为15 mg/kg，每3周1次，与化疗合用。有效者可维持治疗至疾病进展。由于贝伐珠单抗可用于脑胶质瘤，对肺癌脑转移是否有效值得观察。
（四）其他
1.重组人血管内皮抑制素
恩度通过抑制成血管的内皮细胞的迁移而阻止肿瘤新生血管的生成，阻断肿瘤细胞供应，达到抑制肿瘤增生或转移的目的。恩度同样需要与化疗联合，但最佳治疗方案和给药途径仍需要进一步探索。
2.沙利度胺
属于抗血管生成药，单药治疗晚期肺癌的试验并不多见，联合化疗是否能提高疗效也具有争议。对于无其他治疗可选择的患者可以试用，剂量上没有明确的标准供参考，可从100 mg/d开始逐步加量至150～200 mg/d或更大（分2～3次口服），视患者的嗜睡和疲劳程度而定。用药期间应监测有无血栓形成，同时使用阿司匹林50～100 mg/d，或可减少血栓发生率。既往有血栓病史、合并高凝状态或有其他深静脉血栓高危因素者要谨慎使用。
3.多激酶抑制剂
索拉非尼和舒尼替尼治疗晚期肺癌的研究少且规模小，有客观缓解的患者数量不多，但有个案报道舒尼替尼治疗半年病灶仍然处于部分缓解状态，相关症状完全消失。
（栾文强）