分子标志物分型及基因预测
依据乳腺癌的激素受体、HER2表达情况和Ki-67，可对乳腺癌进行分子标志物分型，进而判断预后指导治疗。
（一）激素受体
乳腺癌的激素受体有ER、PR和雄激素受体（AR），通常用免疫组化方法检测。ER、PR阳性的乳腺癌一般分化好、发展较慢、恶性度低、缓解率高、复发少。而ER、PR阴性的乳腺癌一般分化较差、侵袭性强、恶性度高、易出现淋巴结转移。ER、PR表达水平越高，内分泌治疗效果越好，即所谓激素依赖型乳腺癌。单纯ER阳性内分泌治疗的有效率为30%～40%，ER、PR均阳性者有效率＞60%，ER、PR均阴性者有效率仅为10%左右。
ER、PR的表达在乳腺原发灶与之后转移灶中不完全相同，据Broom报道，ER的总变化率为17.7%，其中，9.7%由最初的ER阳性转变为阴性，8.0%由最初的阴性转变为阳性；PR的总变化率为37.3%，均为PR阳性转变为阴性。因此，对于复发转移的患者，有必要了解新发病灶的ER、PR状况，以提供更为准确的治疗依据。
临床常根据激素受体的测定结果来决定是否使用内分泌治疗。但是，肿瘤细胞的不均一性、检验误差、不同时间里激素受体的变化及上述原发癌与转移癌的差别，均有可能影响激素受体测定的结果。
（二）HER2/neu
Weinberg及其同事在鼠神经胶质瘤中首先发现一种负责DNA转化蛋白的基因，称为neu，它编码一个单一的相对分子量为185000 Dal的跨膜受体样蛋白（p185）。另外三个实验室在寻找EGFR的过程中，通过cDNA探针同时发现了它，并命名为HER2（human EGFR-related gene）或c-erbB-2基因。neu、HER2、c-erbB-2是同一基因的不同写法，而HER2、Neu、erbB-2和p185是同一基因表达蛋白的不同称谓（注意基因写为斜体，其表达的蛋白写为正体），两者可合写为HER2/neu。由于突变基因需要有相应蛋白表达才具有临床意义，且蛋白表达的检测相对容易，故临床看到的检验结果基本上是HER2。
HER2可通过免疫组化和原位杂交（ISH）检测。ISH是检测样本中特定核苷酸序列的一种定位及定量的方法，有荧光原位杂交（FISH）和显色原位杂交（CISH）。CISH结合了FISH和IHC的技术特点，具有方法简单、操作时间短、普通光学显微镜下能观察判断、结果可长期保存等特点，且因与FISH具有高度一致性，更易得到推广和应用，为美国综合癌症网（NCCN）指南所推荐。
HER2阳性的定义为IHC（3＋），或ISH阳性。IHC（2＋）的患者，需行ISH检测HER2是否扩增。HER2阴性的定义为IHC检测-～＋，或ISH阴性。血清HER2检测的临床意义尚无足够证据支持。
HER2是原癌基因，属于生长因子受体家族，过表达可促进肿瘤发生和转化，并使肿瘤恶性度和侵袭性增加、生存率下降，也预示对某些化疗和内分泌治疗药物耐药，是公认的乳腺癌预后和疗效预测指标。HER2在25%～30%的乳腺癌患者中有HER2过表达或neu扩增，它与病理分期、腋窝淋巴结受侵数目、ER及PR阴性有密切相关性，而与肿瘤大小、肿瘤分级、原发灶和转移灶间无明显相关。
（三）Ki-67
Ki-67由德国Kiel大学检测并命名。Ki-67免疫组化染色可将大部分G0期以外的、处于增生周期的细胞标记出来，因而也被称为细胞的增生指数，它较有丝分裂时相判断肿瘤增生速度和恶性度更客观可靠。Ki-67的阳性率越高，说明处于增生周期的细胞比例越高，肿瘤生长越快，对化疗敏感。不同的肿瘤Ki-67差异很大，胃肠间质瘤通常在5%左右，而恶性度高的恶性淋巴瘤可在90%以上。在乳腺癌中，Ki-67＞14%为高表达，≤14%为低表达。
（四）分子标志物分型(https://www.daowen.com)
2000年，Perou等依据ER、PR、HER2状态最先提出乳腺癌有5个分子分型，即腔上皮A型（Luminal A型，腔面A型）、腔上皮B型（Luminal B型，腔面B型）、HER2过表达型、基底样型（Basal-like型）和正常乳腺样型（Normal breast-like型）；2003年，Sorlie等将管腔型分为A型和B型/C型；2008年，Liu等将HER2过表达型又细分为pure-HER2型（基底细胞分子标志物均为阴性）和basal-HER2型（基底细胞分子标志物均为阳性）。2011年，《圣加仑早期乳腺癌初始治疗国际专家共识》将Ki-67等引入新分子分型，它将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型和基底样型（表6-4），目前在临床上应用最广泛。
表6-4 乳腺癌分子分型、预后及治疗
注：①“三阴型”乳腺癌与基底样型有近80%的重合，但概念并不等同，前者还包含一些特殊组织学类型，如低危（典型）髓样癌及腺样囊性癌，但这类癌的复发转移风险较低；②HER2过表达者最好加用抗HER2药物，但应视患者经济情况而定
除上述特征外，腔面A型多为Scarff-Bloom-Richardson 1或2级，核型多较简单，可伴16q缺失和PIK3CA 基因的突变等。病理类型以黏液癌、小管癌等多见。腔面B型多为Scarff-Bloom-Richardson 2级或3级，核型多较复杂，遗传学的不稳定性也高于腔面A型，可不同程度地表达ER，其PR多为弱表达或阴性，Ki-67增生指数高于腔面A型。
基底样型乳腺癌生存率显著低于其他类型乳腺癌，但其诊断标准有待统一：有规定为至少表达一种基底样CK（CK5、CK14、CK17）或两种CK（CK5/6和CK14或CK17），或规定为ER、HER2阴性、CK5/6阳性，或ER、PR、HER2阴性，CK5/6、EGFR和c-kit阳性，或仅规定为ER、PR、HER2阴性，即三阴乳腺癌（TNBC）。不同标准的存在对基底样乳腺癌的总体构成及其预后研究产生了干扰。HER2在基底样乳腺癌的阳性率为45%～75%，在非基底样乳腺癌的阳性率仅为5%，而在ER阳性乳腺癌的阳性率更低。
（五）BRCA1/2突变
BRCA是乳腺癌基因（breast cancer gene）的英文简写。BRCA1/2定位于17号染色体的长臂（17q21），均属抑癌基因，通过Rad51结合区域参与细胞周期调控、信号转导和DNA修复等过程，其失活使基因缺损无法修复，最后导致基因突变而引发癌症。曾有学者认为，与BRCA1/2突变相关的乳腺癌患者发病年龄轻，组织学分级高，且ER、PR阴性，HER2/neu无过表达，对内分泌及靶向治疗不敏感，因此预后较差。但在Good-win等收集的加拿大、美国、澳大利亚的3220例乳腺癌患者中，BRCA1突变94例，BRCA2突变72例，BRCA1/2突变1例（BRCA突变率约5%，患者平均发病年龄为45.3岁）。通过近8年随访，并未发现BRCA1突变者的远处转移及病死率与散发性乳腺癌有区别。BRCA2突变者在单变量分析中预后较差，但多变量分析提示，影响其预后的还是肿瘤分期、分级和激素受体的状态，而非BRCA1突变。
（六）基因表达谱预测系统
有Mamma Print和 Oncotype DX，后者更为常用。
Mamma Print预测系统包含70个基因，是基于cDNA的高通量多基因检测技术，主要应用于60岁以下患者、Ⅰ/Ⅱ期、肿块直径＜5 cm、淋巴结阴性早期乳腺癌5～10年转移风险的预测，进而指导个体化抗肿瘤治疗。该检测需要从新鲜冰冻组织中提取RNA，对标本的质量、转运、储存等有极高的要求，加上检测费用较高（约4000美元/例），因此，临床普遍应用较为困难。
Oncotype DX包含21个基因，用RT-PCR方法检测，可使用福尔马林固定的石蜡包埋组织，相对容易推广。主要应用于ER阳性、淋巴结阳性≤3个的Ⅰ/Ⅱ期腔面型乳腺癌的复发转移风险的预测。复发风险评分（recurrence score，RS）＜18分为低风险组，从化疗中获益的可能性小，因此可单用内分泌治疗；≥18分而＜31分为脑卒中险组；＞31分为高风险组，对化疗的反应相对较好，可内分泌治疗联合化疗。