四、内分泌治疗
内分泌治疗前，必须了解患者病期、激素受体（见前述的治疗原则）和绝经与否情况，如果激素受体不明，可根据转移部位、无病生存期、月经状态做出决定。激素受体阴性的转移性乳腺癌也可试用内分泌治疗，因为受体阴性的患者仍然有10%左右内分泌治疗有效率。内分泌治疗如果有效，缓解期较化疗长（中位缓解时间12个月、5个月），更能为患者所耐受。绝经与否影响内分泌治疗手段的选择，只有符合下述任何一条才被认为是绝经：①双侧卵巢切除术后；②年龄≥60岁；③年龄＜60岁，且在没有化疗和服用他莫昔芬、托瑞米芬和卵巢功能抑制治疗情况下停经1年以上，同时血尿促卵泡素（FSH）及雌二醇水平处于绝经后的范围，否则必须连续检测血FSH及雌二醇水平符合绝经后范围（目前尚无统一标准，可参考各地检验参考值）。
内分泌治疗的手段有：①抗雌激素治疗；②消除激素治疗；③附加激素治疗。
（一）抗雌激素治疗
主要包括他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬和氟维司群。
1.他莫昔芬
属于非甾体类药物，作用机制主要是通过与血循环中雌激素竞争结合肿瘤细胞的ER，抑制其随后的DNA转录和复制，使肿瘤细胞停滞于G1期，减少S期细胞的比例。他莫昔芬是一种雌激素部分激动剂，对乳腺癌有拮抗作用，但是对子宫内膜、脂肪及骨有激动作用。
作为乳腺癌重要的内分泌治疗药物，他莫昔芬不受绝经状态影响，可用于：①各种治疗后的辅助治疗。根治术后他莫昔芬用药1、2、5年，复发危险性降低的比率分别为21%、28%和50%。②复发转移者的治疗。其中，软组织、淋巴结转移的有效率为35%～40%，脑转移的有效率最差。③特殊患者的主要治疗，Horobin曾报道130例70岁以上因各种原因不能手术的患者仅用他莫昔芬治疗，5年生存率为49.4%。研究显示，他莫昔芬可降低对侧乳腺癌风险40%～50%。
5年他莫昔芬辅助治疗被认为是标准方案，可降低15年复发和死亡风险。但ATLAS研究结果显示，延长他莫昔芬治疗至10年，可降低患者后续10年内29%的死亡风险。至于诱发子宫内膜癌的风险，10年和5年他莫昔芬的5～14年累积发病率分别为0.4%和0.2%，并不比普通人群癌症发病率高。他莫昔芬治疗的剂量一般为10 mg，口服，bid。但有学者认为，T3～4或淋巴结转移≥4个的高危患者，肿瘤负荷比低危患者高，他莫昔芬剂量应为20 mg，口服，bid。他莫昔芬的副反应不大，少数患者有恶心、呕吐，发热潮红，阴道瘙痒、出血和有分泌物，月经失调，液体潴留，多无须处理。治疗期间需注意避孕。他莫昔芬具有抗雌激素样作用，可增加子宫内膜增生的危险，并使阴道干涩。
2.托瑞米芬
疗效及作用机制与他莫昔芬相似，主要优点是引发子宫内膜癌的危险性更小。有报道显示，他莫昔芬耐药者使用本药仍有一定有效率（6.3%～15%）。用法为60 mg，口服，qd或bid。
3.雷洛昔芬
用法为60 mg，口服，qd。国内应用不多。
4.氟维司群
与天然雌激素有相似的结构，与雌激素的主要区别在于其7a部位有一条长的侧链，能够结合、阻断、降低ER，下调细胞的ER水平，并使得PR表达减少。和他莫昔芬不同，它没有类雌激素作用，对ER的作用为阻滞而非竞争性抑制。氟维司群与他莫昔芬之间无交叉耐药，初始使用他莫昔芬治疗后进展的激素敏感型乳腺癌，氟维司群与阿那曲唑疗效相当。芳香化酶抑制剂进展后氟维司群治疗，也有一定数量的患者（28%～46%）获益。氟维司群作为一线或二线治疗进展后，其他的内分泌治疗仍可能敏感。用法为250 mg肌内注射，d1，每月1次，直到客观疾病进展或因其他事件需要停用；或者是500 mg肌内注射，d0、14、28，以后250 mg，每28天1次。氟维司群副作用不大，主要有：胃肠道反应（恶心、呕吐、便秘、腹泻和腹痛）、头痛、潮红。在治疗的头6周内，从其他激素治疗转为氟维司群时，患者可能出现阴道流血。
（二）消除激素治疗
手术或药物均能达到目的。
1.双侧卵巢切除
卵巢是青年及中年女性的重要内分泌器官，卵巢切除后可能产生骨质疏松、血脂增高，增加心血管疾病的危险性和心理性创伤，他莫昔芬和芳香化酶抑制剂等药物能有效地消除雌激素的影响，因此，此手术可在以下几种情况出现时进行：①激素受体阳性，腋下淋巴结有广泛转移或锁骨下淋巴结有转移；②绝经前晚期或复发性乳腺癌；③药物内分泌治疗失败后的补救；④不愿意接受辅助化疗的中度风险患者，去势后与他莫昔芬联合应用；⑤对他莫昔芬有禁忌者。
切除卵巢的方法有手术和放射两种。此手术的优点是切除卵巢组织彻底，而且奏效快。放射法简便，一般在4天内给予双侧卵巢照射1200～1600 cGy，但需历时数周方始生效，有1/3病例在放疗后重新有月经来潮。
卵巢切除术获得缓解的病例，平均缓解期为10～14个月，平均生存期可达31个月，有效病例中有19%的患者可获得5年生存期。影响疗效的因素与其他内分泌治疗基本相同，但在年龄上，以40～50岁时有效率最高（37%～40%），35岁以下者仅22%有效，绝经1年以上患者则常无效或极少有效。
2.双侧肾上腺切除术或垂体切除术
双侧肾上腺切除术有效率为23%～58%，有效病例平均生存期为26个月。垂体切除术疗效与之相近。双侧肾上腺切除术后应补充糖皮质激素，垂体切除术需补充糖皮质激素、甲状腺素、盐皮质激素和血管升压素，加上现有药物已能方便有效地减少雌激素合成，故这两种手术已很少使用。
3.药物
常用的有来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等芳香化酶抑制剂，戈舍瑞林、诺雷德、抑那通等促性腺激素释放激素类似物，此外还有氨鲁米特。芳香化酶抑制剂对HER2阳性的肿瘤比他莫昔芬更有效，可以从一开始就应用5年，也可以在他莫昔芬治疗2～3年后再转用芳香化酶抑制剂5年，或直接换芳香化酶抑制剂用5年；也可以在他莫昔芬用满5年之后再继续应用5年，还可以在芳香化酶抑制剂应用2～3年后换用他莫昔芬用满5年。不同的芳香化酶抑制剂种类都可选择。但芳香化酶抑制剂对绝经前妇女价值不大，尚无证据显示完成5年他莫昔芬后续应用卵巢抑制剂联合第三代芳香化酶抑制剂会进一步使患者受益。药物性卵巢去势的治疗时间是2～3年。(https://www.daowen.com)
（1）来曲唑
可抑制雄激素向雌激素转化，使雌激素水平下降。来曲唑用于绝经后激素受体阳性乳腺癌的新辅助治疗4个月，疗效高于他莫昔芬（55%与36%），保乳手术率也有所提高（45%与35%）。在HER2过表达的亚组中，来曲唑的有效率更高（88%与21%）。MA17试验证明，他莫昔芬治疗5年后无病生存的妇女给予来曲唑后续治疗，能进一步降低癌症复发风险，绝对获益率为6%，淋巴结阳性较阴性的妇女获益更多。用法为2.5 mg/d，口服。来曲唑不良反应轻微，主要有恶心、头痛、骨痛、潮热和体重增加。
（2）阿那曲唑
ATAC研究证实，与他莫昔芬相比，阿那曲唑提高了激素受体阳性妇女6年无病生存率3.3%，但长期随访未见总生存获益。BIG1-98研究证明阿那曲唑降低乳腺癌5年复发率，较他莫昔芬的绝对获益率提高了3.4%。用法为1 mg/d，口服。副作用与来曲唑相近。
（3）依西美坦
他莫昔芬治疗2～3年后序贯使用依西美坦5年明显优于单用他莫昔芬5年，3年无病生存率提高了4.7%。用法为：25 mg，口服，qd。
（4）促性腺激素释放激素（LHRH）类似物
卵巢产生性激素受垂体产生的FSH和黄体生成素（LH）调控，而后者的产生又受制于下丘脑的促黄体激素释放素（RH）。LHRH类似物，包括激动剂或拮抗剂，通过负反馈作用抑制垂体，减少FSH和LH的产生，起到药物性垂体功能抑制并进一步抑制卵巢功能的作用，抑制作用在停药后即可消除。LHRH可单用或与他莫昔芬及芳香化酶抑制剂合用于绝经前晚期乳腺癌，单药疗效与外科去势相同，联合他莫昔芬与含蒽环类辅助化疗相近。常用的药物有：戈舍瑞林，3.6 mg；亮丙瑞林（抑那通），3.75 mg和曲普瑞林（达菲林）3.75 mg，可任选一种，每4周注射1次。治疗初期可有一过性症状加重及因卵巢功能低下而导致的各种不适，如潮红和性欲减低，偶有头痛、情绪变化和阴道干燥。少数患者有恶心、呕吐、瘙痒、多毛、耳鸣和体重增加，和他莫昔芬合用可以减轻不良反应。
（5）氨鲁米特
为第一代芳香化酶抑制剂。本药能抑制肾上腺组织中的碳链酶，阻断胆固醇转化为雄烯二酮，从而抑制所有甾体内分泌激素的前体产生；还能抑制周围组织中的芳香化酶，进而抑制雄激素转化为雌激素。使用时，多从小剂量开始，即250 mg，bid。2～3周内，逐渐增量至qd。由于其副作用同双侧肾上腺切除，目前已经少用。
（三）附加激素治疗
用于常规内分泌治疗失败患者的二线治疗，孕激素或雌激素可任选一种，雄激素也可使用。
（1）孕激素
孕激素的抗乳腺癌机制可归纳为：①直接细胞毒作用；②阻止ER合成和重新利用，从而降低ER的数量；③通过反馈机制降低激素合成。临床上最常用的孕激素为醋酸甲羟孕酮（甲黄体酮，安宫黄体酮）500～1000 mg/d，或醋酸甲地孕酮160 mg/d，口服。孕激素治疗复发转移性乳腺癌的有效率为16%～26%，大多数患者有食欲及体重增加，一般情况改善，疼痛减轻或消失。少数患者有瘙痒、口渴、头晕、阴道出血、宫颈分泌物增多、粉刺、多毛、性欲下降、月经延迟、经量减少、子宫收缩痛、乳房疼痛、泌乳。通常无须处理。有凝血性疾病和肝功能障碍的患者应慎用或不用。
（2）雌激素
雌激素的作用机制主要是通过改变机体内分泌环境而抑制癌细胞生长。动物实验证明，低浓度的雌二醇促进乳腺癌细胞生长，高浓度反而抑制其生长。雌激素对绝经前患者常无效，用法：3～5 mg/d，口服。常见的不良反应为恶心、畏食、呕吐等。
（3）雄激素
乳腺癌细胞中有20%存在雄激素受体，雄激素可与该受体结合。雄激素还可转变为雌激素，起类似雌激素治疗的作用。雄激素治疗后，约20%的患者可观察到肿瘤缩小，有效者平均缓解期为10个月，平均生存期为24个月。雄激素有刺激骨髓增生的作用，可以改善患者的贫血，促进食欲。最常用的雄激素是丙酸睾丸酮，100 mg，肌内注射，每日1次，连用5次以后，减为每周3次，视症状缓解情况及全身反应可减量使用。显效的病例应持续给药，直到肿瘤进展为止。如用药6周无效，可停药。
（4）皮质醇类药物
适用于脑转移昏迷、肺部癌性淋巴管炎、肝转移合并黄疸等，可选用氢化可的松100 mg静滴，qd；或泼尼松100 mg，口服，qd。
内分泌治疗的疗效与以下因素有关：①年龄，绝经前患者特别是35岁以下者效果较差。②月经情况，平时月经周期规律者有效率较高（34.5%），月经周期不规律者有效率仅为27%。③自手术到复发的时间间隔，间隔时间越长，有效率越高。绝经前患者自手术到复发的间隔时间＜1年的有效率为28%，2～4年为34%，＞5年为55%。④复发部位，病灶限于乳房、锁骨上淋巴结和（或）软组织者，有效率最高（40%）；骨、肺、胸膜转移的有效率为26%；肺内淋巴道播散的有效率为18.7%；肝转移的有效率仅为8.6%，而脑转移者几乎无一例有效。⑤激素受体状态，ER阳性者有效率可达60%～70%，ER及PR均阳性者有效率可达80%；ER阴性者约10%有效。
内分泌治疗药物选择及注意事项：①绝经前患者辅助内分泌治疗首选他莫昔芬，绝经后患者首选芳香化酶抑制剂。不能耐受芳香化酶抑制剂的绝经后患者，仍可选择他莫昔芬。②绝经前高复发风险的患者，可予以卵巢抑制/切除联合芳香化酶抑制剂。③他莫昔芬治疗期间，如果患者已经绝经，可以换用芳香化酶抑制剂5年；或他莫昔芬治疗满5年再加芳香化酶抑制剂5年。④淋巴结阴性、肿瘤直径≤0.5 cm或直径在0.6～1.0 cm但具有较好预后因素的患者，从内分泌治疗中获益有限，可不进行内分泌治疗。⑤雌激素受体拮抗剂、甾体类芳香化酶抑制剂、非甾体芳香化酶抑制剂相互之间无交叉耐药，治疗失败后可以互换，有部分患者仍可取得一定疗效。在已经无可选择的情况下，孕激素、雄激素、雌激素都可以应用。⑥化疗可使2/3的患者出现闭经，说明化疗也有去势作用，绝经前患者LHRH类似物与化疗同步使用，可加速闭经进程，有可能提高疗效。但化疗与内分泌治疗药物合用不增加效果，还浪费了一次日后可能单独奏效的机会；或者由于两者的相互干扰掩盖，无法确切分辨其真实反映，而混用了一种原本无效的手段。⑦他莫昔芬和（或）其他芳香化酶抑制剂之间联合用药，疗效并无提高。⑧内分泌治疗可以和放疗或新靶点药物同时进行。⑨ER和PR阴性，不推荐进行辅助内分泌治疗。但考虑到检测未必完全可靠和对侧乳腺癌的预防，在患者知情同意前提下，可以使用价廉、副作用小的他莫昔芬。
大多数转移性乳腺癌最终会对内分泌治疗失效。凡有紧急且危及生命的转移时，如淋巴管炎性的肺转移、广泛的肝转移、脑转移伴有神经系统症状等，应首选化疗、放疗，病情稳定后再考虑其他的内分泌治疗。