新靶点药物治疗
常用的药物有抗HER2的单抗、酪氨酸激酶抑制剂和血管生成抑制剂。
（一）曲妥珠单抗
曲妥珠单抗是乳腺癌治疗中第一个针对HER2过表达的重组人源化单抗，单药治疗复发转移乳腺癌的有效率为为15%～30%。在新辅助治疗中，曲妥珠单抗联合紫杉醇序贯CEF方案的pCR率高达65.2%，单纯化疗组仅26.3%，但pCR率能否转变为更长的DFS和OS尚有争议。用于HER2阳性早期乳腺癌术后辅助治疗，可使复发风险降低36%～52%，死亡风险降低33%，2年的DFS提高8.4%绝对值。曲妥珠单抗与来曲唑联用可延长至疾病进展时间。
曲妥珠单抗的首次剂量为4 mg/kg，以后每周2 mg/kg，或6 mg/kg（首次剂量8 mg/kg）每3周1次。在复发转移性乳腺癌中多联合化疗，可用药至疾病进展。在术后辅助治疗中，用药时间共52周。接受曲妥珠单抗辅助治疗者，中枢神经系统为首次转移部位的风险明显升高，可能与其不能透过血-脑脊液屏障有关。
抗HER2药物一般只用于乳腺癌，但有学者认为，即使患者HER2阴性，也不能就此断定该患者不适合接受曲妥珠单抗。因为，许多最初被鉴定为HER2阳性并从曲妥珠单抗辅助治疗中获益者，权威中心实验室重新分析时并无HER2扩增。含曲妥珠单抗方案治疗后疾病进展者，后续治疗可保留曲妥珠单抗但更换其他化疗药物（即所谓跨线治疗），也可换用拉帕替尼加用其他化疗药物，或使用TDM-1。
曲妥珠单抗联合化疗可能增加心肌损害，严重者会发生心力衰竭。因此使用曲妥珠单抗时应注意：①不与阿霉素同期使用，但可以序贯使用；②曲妥珠单抗开始治疗前应检测左室射血分数（LVEF），使用期间每3个月监测1次LVEF；③如LVEF较治疗前绝对数值下降≥16%，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF。4～8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15%，方可恢复使用曲妥珠单抗；④LVEF持续下降超过8周，或3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗，应永久停用。
发热反应是曲妥珠单抗最常见的即刻反应，多发生在首次输注时，特别是输注开始2小时以内，发生率＜5%，反应程度多为轻至中度，常规的解热镇痛药（如对乙酰氨基酚）及抗过敏药物（如盐酸苯海拉明）可缓解。严重的发热反应发生率约为0.3%，可伴呼吸困难、支气管痉挛、低血压和皮疹，病死率约0.04%，应加用糖皮质激素等处理。这种反应在以后的治疗中一般不再发生，故可通过减少单位时间内给药剂量的方式谨慎地再次使用。
（二）T-DM1
T-DM1是以曲妥珠单抗为载体并结合了抗微管细胞毒药物DM1的新型靶向药物，通过与HER2结合，T-DM1进入肿瘤细胞内，发挥DM1的细胞毒作用，从而特异性地治疗HER2高表达的乳腺癌。FDA批准T-DM1用于治疗之前接受过曲妥珠单抗和紫杉类化疗的HER2阳性乳腺癌患者。用法为3.6 mg/kg，静注，每3周1次，直至病情进展。PFS和OS优于拉帕替尼联合卡培他滨，主要不良反应为血小板下降及转氨酶升高。(https://www.daowen.com)
（三）拉帕替尼
拉帕替尼是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制药，用于HER2阳性，且已使用过抗HER2单抗的复发或转移性乳腺癌。本药能够透过血-脑脊液屏障，故对脑转移有一定的治疗作用。拉帕替尼联合卡培他滨较卡培他滨单药，中位肿瘤进展时间为36.9周和19.7周，脑转移的发生明显减少，不良反应发生率相似。用法：拉帕替尼单药，500 mg，bid，口服或1500 mg，qd，用药直到疾病进展。联合卡培他滨时用法：拉帕替尼，1250 mg，口服，qd；卡培他滨，1000 mg，口服，bid，d1～14。联合来曲唑时用法：拉帕替尼，1500 mg，口服，qd；来曲唑，2.5 mg，口服，qd。
（四）帕妥珠单抗
与HER2受体胞外结构域Ⅱ区结合。2012年FDA批准其作为HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗，2013年批准其用作HER2阳性乳腺癌的术前新辅助治疗。HER2阳性既往未接受过抗HER2治疗的转移性乳腺癌患者，帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗＋多西他赛治疗的中位PFS相比于曲妥珠单抗＋多西他赛组显著延长了6.1个月。FDA推荐帕妥珠单抗的初始用量为840 mg，60分钟内静脉输注，之后每3周给药420 mg，30～60分钟内静脉输注；如果联用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，曲妥珠单抗的初始剂量应为8 mg/kg，90分钟内静脉输注，之后每3周给药6 mg/kg，30～90分钟内静脉输注；如果在使用帕妥珠单抗时合用多西他赛，建议多西他赛的初始剂量为75 mg/m2，静脉输注；如果患者耐受良好，多西他赛剂量可逐步增至100 mg/m2，每3周给药1次。治疗组较对照组不良反应并没有明显增加，最常见的副作用是腹泻、脱发、白细胞减少、恶心、乏力、皮疹和周围感觉神经病变。
（五）贝伐珠单抗
是重组的血管内皮生长因子受体（VEGFR）的人源化单抗，联合紫杉醇一线治疗晚期乳腺癌较紫杉醇单药提高了有效率（36.9%、21.2%），延长了无进展生存时间（11.8个月、5.9个月），但未延长总生存期。对于三阴型乳腺癌，贝伐珠单抗联合化疗和单药化疗相比，中位PFS分别为6.0个月和2.7个月，中位OS为17.9和12.6个月。用法：紫杉醇90 mg/m2，静滴，d1、8、15；贝伐珠单抗，10 mg/kg，静滴30～90分钟，d1、15。每4周重复，直到疾病进展或发生严重毒性反应。
（六）依维莫司
依维莫司是mTOR抑制剂。mTOR是一种蛋白激酶，可以调控一系列介导细胞生长和细胞增生的信号旁路。来曲唑或阿那曲唑治疗后出现肿瘤复发或进展的激素受体阳性、HER2阴性的绝经后乳腺癌患者，使用依维莫司10 mg，口服，qd，联合依西美坦25 mg/d，可使中位PFS期延长至11个月，而单用依西美坦仅可延长4.1个月。
（栾文强）