HPV疫苗及其应用
HPV感染导致宫颈病变进而进展为宫颈癌需要相当长的一段时间，因此，在体内未出现HPV感染前采用HPV疫苗进行一级预防，从源头阻止子宫颈癌的发生，理论上讲是可行的，但因HPV的亚型众多，要求一个疫苗涵盖众多亚型就显得相当困难。目前只有两种经美国FDA与欧洲药品管理局和许多其他国家安监管机构许可的商业HPV疫苗，一种是英国葛兰素史克公司生产的二价HPV16/18 疫苗（Cervarix），批准用于9～25岁的年轻女性；另一种是美国默克公司生产的四价HPV6/11/16/18 疫苗（Gardasil），被批准用于9～20岁的年轻女性。WHO推荐应用疫苗的主要目标人群为9～12岁女性，次要目标人群为13～26岁女性。2014年12月，由默克研发的Gardasil 9（佳达修，九价重组人乳头状瘤病毒疫苗）获FDA批准，用于9～26岁的女性和9～15岁的男性，以预防HPV16，HPV18、HPV31、HPV33、HPV45、HPV52和HPV58型引起的宫颈癌、外阴癌、阴道癌和肛门癌，以及HPV16、HPV11型引起的生殖器疣。与第一代Gardasil疫苗相比，Gardasil9增加了HPV31、HPV33、HPV45、HPV52和HPV585种高危病毒亚型，这些病毒引起了约20%的宫颈癌。
Gardasil 9中针对的7种高危病毒亚型可以引起约90%的宫颈癌、80%的CIN Ⅱ/Ⅲ和原位腺癌（AIS）、85%～90%HPV相关的外阴及阴道癌、90%～95%HPV相关的肛门癌及癌前病变，Gardasil9针对的9种病毒也覆盖了50%CIN Ⅰ。
HPV疫苗是目前世界上第一个肿瘤疫苗，共分为三类：一是阻止感染的预防性疫苗；二是使原有感染及相关疾病消退的治疗性疫苗；三是预防多种疾病的HPV嵌合疫苗。预防性疫苗是将HPV的晚期结构蛋白L1与L2作为基础诱导，将其组装成的病毒样颗粒（virus like particles，VLPs）使机体产生特异性的抗HPV抗体，保护机体免受HPV感染，主要用于尚未发生感染的人群。治疗性疫苗的目的则是清除HPV感染的细胞，这种疫苗以E6和E7蛋白为基础，诱导产生特异的细胞免疫，从而阻止HPV感染损害的连续，清除病灶。嵌合疫苗则是新的研究热点，不同型别、不同时期蛋白的嵌合，将大幅提高预防效能。
1.预防性疫苗
一般以HPV主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2为靶抗原，其作用在于诱发机体产生特异性中和抗体和有效的局部免疫反应，以阻止HPV的长期感染和再感染。HPV的衣壳蛋白在真核及原核表达系统中表达时，能自我装配或形成病毒样颗粒（VLP），其结构和抗原表位与天然的病毒颗粒十分相似。VLP能与细胞受体结合进入细胞，以利于抗原的加工呈递及诱发较强的细胞免疫。
疫苗主要用于初次性生活前的女性，也就是尚未暴露在HPV感染风险之前的青少年女性，但较年长的女性也可能由于在整个生命中HPV16及HPV18感染较迟而受益。疫苗在0个月、2个月、6个月给予接种，接种后的预防效果报道也不一致。在美国，近20%的女性在15岁前开始性生活，18岁女性中近60%有性生活。疫苗接种的理想年龄为9～12岁，有研究表明，10～15岁的女性接种后产生的抗体滴度程度明显高于16～23岁女性。注射疫苗后能诱导机体产生型别特异的高滴度抗体，抗体滴度在疫苗注射第8.4年（Cervarix提供）时仍高出自然免疫状态数倍，抗体滴度的维持可能与佐剂AS04有关，相较而言Cervarix免疫持续时间更长。Gardasil对接种前未曾感染过HPV的16～26岁女性预防效率为CIN Ⅰ 96%，CIN Ⅱ/Ⅲ98%，外阴或阴道上皮内瘤变100%，湿疣100%。Cervarix对接种前未曾感染HPV的女性预防效率为：≥CIN Ⅱ 98%；对无论接种时是否感染HPV，是否存在HPV相关病变，CIN的预防效率为20%左右。疫苗注射不良反应的发生率为10%～20%，主要表现为注射局部红肿、疼痛及麻木等，无疫苗特异性死亡病例和致畸病例被报道。(https://www.daowen.com)
HPV疫苗为宫颈癌的预防带来了新的契机，但目前的预防性疫苗尚无法覆盖所有高危HPV型别，且对已感染相关型别的女性没有保护作用；其次，就目前观察到的疫苗接种后免疫效应仅达到5年左右，免疫力在体内持续多久仍不明确。所以接种者仍需定期进行有关宫颈癌的筛查。
2.治疗性疫苗
治疗性疫苗是针对癌前病变和癌症患者的，主要包括肽类疫苗、嵌合性疫苗、重组蛋白疫苗、核酸疫苗、HPV假病毒疫苗等。治疗性疫苗多以经修饰后去除其转化活性但仍保留其抗原性的HPV16早期蛋白作为靶抗原，可诱导特异性的细胞免疫反应，被用于控制或消除感染HPV的良性和恶性病变，并可作为这类疾病的手术后的辅助治疗。在大多数与HPV16相关的宫颈癌及其癌前病变中均有HPV16的E6与E7蛋白持续表达，这种持续表达是肿瘤细胞转化和维持恶性特征所必需的，而正常组织中不存在这两种蛋白，因此，E6和E7蛋白就成为HPV16相关宫颈癌及癌前病变治疗性疫苗的理想靶抗原。对中晚期宫颈癌患者手术后残留的肿瘤细胞应用这种治疗性疫苗，可以激发患者的细胞免疫来杀伤、清除肿瘤细胞和已感染HPV的上皮细胞，从而防止或限制肿瘤的复发和扩散。HPV宿主的免疫反应，对控制HPV感染及相关病变具有十分重要的作用，对已感染了HPV病毒并已引起相应疾病的个体，细胞免疫比体液免疫更为重要。研究发现，感染了HPV的CIN和宫颈癌患者，普遍存在对HPV的低免疫状态。因此，使用疫苗，特别是联合免疫，能诱发机体产生针对HPV早期蛋白（E6和E7转化蛋白）的细胞毒性淋巴细胞反应，从而将含有整合DNA的细胞或癌细胞杀伤，同时控制早期HPV感染的病毒增生，还能诱发机体产生中和抗体从而中和病毒，减少病毒感染细胞数，并帮助肿瘤特异性杀伤T淋巴细胞更好地清除病毒感染。这种中和抗体主要由具有天然空间结构的病毒壳蛋白（HPV晚期蛋白）诱发。上述两类免疫反应建立后，就能有效地清除已有的HPV感染和手术后残余的癌细胞，并能预防HPV的再次感染，达到预防和治疗宫颈癌的目的。
大量研究显示，应用疫苗后HPV的持续感染或疾病的联合发病率下降了90%，且存在持续的有效性。所有实验疫苗的耐受性均好，只有非常少的不良反应，最常见的不良反应是治疗部位的疼痛。由于疫苗不包含活病毒，对妊娠妇女为B类用药，之所以没有推荐在人群中应用和普及是因为还没有足够安全的数据。哺乳期妇女接受该疫苗是安全的，所有接受疫苗的妇女推荐根据宫颈涂片指南进行随诊。
值得一提的是，尽管动物实验及部分临床前实验显示HPV疫苗有效，但许多问题仍待解决，如疫苗的保护间隔期等。目前临床上对中晚期宫颈癌的治疗效果不理想，宫颈癌的复发率较高且治疗费用也高，在美国，每年用于宫颈癌筛查和治疗的费用约为5.7亿美元。因此，研制高效、廉价的HPV疫苗，采用特异性的免疫接种方法预防和治疗HPV感染及其所引起的恶性病变，对预防和治疗宫颈癌有着十分重要的意义。
（邵 茵）