四、临床表现
（一）症状
肝癌的亚临床前期是指从病变开始至诊断亚临床肝癌之前，患者没有临床症状与体征，临床上难以发现，大约10个月时间。在肝癌亚临床期（早期），瘤体3～5 cm，大多数患者仍无典型症状，诊断仍较困难，多为血清AFP普查发现，平均8个月，期间少数患者可以有上腹闷胀、腹痛、乏力和食欲缺乏等慢性基础肝病的相关症状。因此，对于具备高危因素发生上述情况者，应该警惕肝癌的可能性。一旦出现典型症状，往往已达中、晚期肝癌，此时，病情发展迅速，共3～6个月，其主要表现如下。
1.肝区疼痛
右上腹疼痛最常见，为本病的重要症状。常为间歇性或持续性隐痛、钝痛或胀痛，随着病情发展加剧。疼痛部位与病变部位密切相关，病变位于肝右叶为右季肋区疼痛；病变位于肝左叶则为剑突下区疼痛；如肿瘤侵犯膈肌，疼痛可放散至右肩或右背；向右后生长的肿瘤可引起右侧腰部疼痛。疼痛主要是肿瘤生长使肝包膜绷紧所致。突然发生的剧烈腹痛和腹膜刺激征，可能是肝包膜下癌结节破裂出血引起腹膜刺激所致。
2.食欲减退
饭后上腹饱胀，消化不良，出现恶心、呕吐和腹泻等症状，因缺乏特异性，容易被忽视。
3.消瘦，乏力
全身衰弱，少数晚期患者可呈现恶病质状况。
4.发热
比较常见，多为持续性低热，37.5～38℃，也可呈不规则或间歇性、持续性或者弛张高热，表现类似肝脓肿，但是发热前无寒战，抗生素治疗无效。发热多为癌性热，与肿瘤坏死物的吸收有关；有时可因癌肿压迫或侵犯胆管而致胆管炎，或因抵抗力减低合并其他感染而发热。
5.肝外转移灶症状
如肺部转移可以引起咳嗽、咯血；胸膜转移可以引起胸痛和血性胸腔积液；骨转移可以引起骨痛或病理性骨折等。
6.晚期
患者常出现黄疸、出血倾向（牙龈、鼻出血及皮下瘀斑等）、上消化道出血、肝性脑病及肝肾功能衰竭等。
7.伴癌综合征
即肝癌组织本身代谢异常或癌组织对机体产生的多种影响引起的内分泌或代谢紊乱综合征。有时伴癌综合征可先于肝癌本身的症状，临床应重视。常见的有：
（1）红细胞增多：发生率为2.8%～11.7%。可能与HCC邻近的肝组织因肿瘤迅速生长而发生氧不足，刺激肾脏分泌红细胞生成素或红细胞生成刺激因子增多有关。
（2）高钙血症：临床症状有意识模糊、虚弱、乏力、抑郁、昏迷、畏食、恶心和呕吐。恶性疾病时的高血钙常与溶骨性骨转移有关，血钙浓度增高是骨质钙释放的结果。无骨转移性骨溶解时的高钙血症的发病机制，可能涉及肿瘤产生激素或激素样物质，从而改变骨的代谢。
（3）其他：自发性低血糖、高脂血症、类癌综合征、异常纤维蛋白血症等。
（二）体征
在肝癌早期，多数患者没有明显的相关阳性体征，仅少数患者体检可以发现轻度的肝大、黄疸和皮肤瘙痒，应是基础肝病的非特异性表现。中晚期肝癌，常见黄疸、肝脏肿大（质地硬，表面不平，伴有或不伴结节）血管杂音和腹腔积液等。如果原有肝炎、肝硬化的背景，可以发现肝掌、蜘蛛痣、红痣、腹壁静脉曲张及脾脏肿大等。
（1）肝脏肿大：往往呈进行性肿大，质地坚硬、表面凹凸不平，有大小不等的结节甚至巨块，边缘清楚，常有程度不等的触压痛。肝癌突出至右肋弓下或剑突下时，相应部位可见局部饱满隆起；如癌肿位于肝脏的横膈面，则主要表现为横膈局限性抬高而肝脏下缘可不肿大；位于肝脏表面接近下缘的癌结节最易触及。
（2）血管杂音：由于肝癌血管丰富而迂曲，动脉骤然变细或因癌块压迫肝动脉及腹主动脉，约半数患者可在相应部位听诊到吹风样血管杂音；此体征具有重要的诊断价值，但对早期诊断意义不大。
（3）黄疸：皮肤巩膜黄染，常在晚期出现，多是癌肿或肿大的淋巴结压迫胆管引起胆道梗阻所致，亦可因为肝细胞损害而引起。
（4）门静脉高压征象：肝癌患者多有肝硬化背景，故常有门脉高压和脾脏肿大。腹腔积液为晚期表现，一般为漏出液，血性积液多为癌肿向腹腔破溃所致，亦可因腹膜转移而引起；门静脉和肝静脉癌栓，可以加速腹腔积液的生长。
（三）浸润和转移
（1）肝内转移：肝癌最初多为肝内播散转移，易侵犯门静脉及分支并形成瘤栓，脱落后在肝内引起多发性转移灶。如果门静脉干支瘤栓阻塞，往往会引起或加重原有的门静脉高压。(https://www.daowen.com)
（2）肝外转移：①血行转移，以肺转移最为多见，还可转移至胸膜、肾上腺、肾脏及骨骼等部位；②淋巴转移，以肝门淋巴结转移最常见，也可转移至胰、脾和主动脉旁淋巴结，偶尔累及锁骨上淋巴结；③种植转移，比较少见，偶可种植在腹膜、横膈及胸腔等处，引起血性的腹腔、胸腔积液；女性可发生卵巢转移，形成较大的肿块。
（四）常见并发症
（1）上消化道出血：肝癌常有肝炎、肝硬化背景，伴有门静脉高压，而门静脉和肝静脉癌栓可以进一步加重门脉高压，故常引起食管中下段或胃底静脉曲张，破裂出血。若癌细胞侵犯胆管可致胆道出血，呕血和黑便。有的患者可因胃肠黏膜糜烂、溃疡和凝血功能障碍而广泛出血，大出血可以导致休克和肝性脑病。
（2）肝病性肾病和肝性脑病：肝癌晚期尤其弥漫性肝癌，可以发生肝功能不全甚至衰竭，引起肝肾综合征（HRS），即功能性急性肾衰竭（FARF），主要表现为显著少尿，血压降低，伴有低钠血症、低血钾和氮质血症，往往呈进行性发展。肝性脑病（HE）即肝性昏迷，往往是肝癌终末期的表现，常因消化道出血、大量利尿剂、电解质紊乱及继发感染等诱发。
（3）肝癌结节破裂出血：为肝癌最紧急而严重的并发症。癌灶晚期坏死液化可以发生自发破裂，也可因外力而破裂，故临床体检触诊时宜手法轻柔，切不可用力触压。癌结节破裂可以局限于肝包膜下，引起急骤疼痛，肝脏迅速增大，局部可触及软包块，若破溃入腹腔则引起急性腹痛和腹膜刺激征。少量出血可表现为血性腹腔积液，大量出血则可导致休克甚至迅速死亡。
（4）继发感染：肝癌患者因长期消耗及卧床，抵抗力减弱，尤其在化疗或放疗之后白细胞降低时容易并发多种感染，如肺炎、肠道感染、真菌感染和败血症等。
（五）辅助检查
1.肿瘤标志物检查
（1）甲胎蛋白（AFP）：AFP是当前诊断肝细胞癌最特异的标志物。肝细胞癌AFP阳性率为70%～90%。AFP浓度通常与肝癌大小呈正相关。在排除妊娠和生殖腺胚胎瘤的基础上，AFP检查诊断肝细胞癌的标准为：①AFP＞500μg/L，持续4周；②AFP由低浓度逐渐升高不降；③AFP在200μg/L以上的中等水平，持续8周。对于AFP升高者，因为肝癌发生在慢性肝病的基础上，在确立肝癌的诊断时，需和慢性肝病引起的AFP升高相鉴别。慢性肝炎、肝硬化有19.9%～44.6%的患者AFP升高，但水平多在25～200μg/L；良性肝病活动常先有转氨酶的明显升高，AFP呈相随或同步关系，一般在1～2个月随病情好转，转氨酶下降，AFP随之下降，呈“一过性”，有时良性肝病活动AFP亦可呈反复波动、持续低浓度等动态变化，但必须警惕肝病活动的同时是否有早期肝癌的存在。
（2）AFP异质体：人体血清AFP可分成LCA结合型和LCA非结合型两种异质。两者同时存在但各占总量的比值因病而异。在肝癌血清中结合型比值高于25%，而在良性肝病中，结合型比值均低于25%。根据两型异质体的比值可鉴别良、恶性肝病，对肝癌的诊断率为87.2%，假阳性仅2.5%，且诊断不受AFP浓度、肿瘤大小和病期早晚的影响。其主要临床意义如下：①鉴别良恶性肝病，肝癌患者的AFP结合型明显高于良性肝病，可以LCA结合型AFP≥25%为界诊断肝癌，诊断率为87.2%；②早期发现肝癌。
（3）AFP单克隆抗体：选用针对LCA结合型AFP的单克隆抗体建立的特异性强、灵敏度高的方法，或将抗体用核素标记，亦有助于鉴别肝癌和良性肝病及肝癌的定位。
（4）γ-谷氨酰转肽酶同工酶（GGT）：GGT是一种糖蛋白，在胎儿期很高，出生后急剧降低。血清中GGT主要来自肝脏，是细胞分泌酶，对肝癌诊断的特异性较差。用聚丙烯酰胺凝胶电泳可将血清GGT分出同工酶GGT-Ⅱ，GGT-Ⅱ在原发性和转移性肝癌的阳性率可达到90%，特异性达97.1%，非癌肝病和肝外疾病假阳性率低于5%。GGT-Ⅱ与AFP无关，在低浓度AFP肝癌及假阴性肝癌中，也有较高的阳性率。在小肝癌中GGT-Ⅱ阳性率为78.6%，可先于超声或CT显示异常前出现阳性，具有早期诊断价值。
（5）异常凝血酶原（AP）：是肝脏合成的凝血酶原前体，不具有凝血活性，经辅助因子γ-羧化后转化为有活性的形式。肝癌时肿瘤丧失羧化酶基因表达，致使AP聚集增多。国内用葡萄球菌凝固法和单抗基础上酶联免疫吸附法测定异常凝血酶原，以≥250μg/L为诊断标准，肝癌的阳性率为69.4%，AFP低浓度和AFP阴性肝癌的阳性率分别为68.3%和65.5%，小肝癌阳性率为62.2%；而良性肝病、转移性肝癌时仅少数呈阳性。目前认为AP是一项有用的HCC标志物，特别是在肿瘤发生率较低的人群，与AFP联合应用可提高AFP阴性或低浓度阳性HCC病例的检出率，因此对亚临床肝癌有早期诊断价值。
（6）血清岩藻糖苷酶（AFU）：AFU是一种唾液糖蛋白，广泛存在于机体各种组织器官及体液中，主要生理功能是参与含岩藻糖基的糖蛋白、糖脂等生物活性大分子的分解代谢。国内报道AFU诊断原发性肝癌的阳性率为70%～80%，与AFP浓度及肝癌的大小无关，对AFP阴性肝癌和小肝癌的阳性率分别为76.1%和70.8%。
（7）碱性磷酸酶同工酶I（ALP-I）：ALP-I对肝癌的诊断特异性不强。一般认为ALP-I由肝细胞产生，肝癌时出现阳性，但是阳性率很低，仅24.8%，而特异性达100%。由于特异性很低不宜用于常规肝癌的筛选。
（8）碱性同工铁蛋白（AIF）：正常人为16～210 mg/L，以300 mg/L为诊断界值，AFP阴性肝癌和低浓度AFP肝癌阳性率为66.6%，＜5 cm的小肝癌阳性率为62.5%。
（9）其他：5'-核苷酸磷酸二酯酶同工酶V（5'-NP-DV）、醛缩酶A（ALD-A）、α1抗胰蛋白酶（AAT）等在肝癌时增高，特异性强。肝癌时阳性率均在70%以上。
2.影像学检查
（1）腹部超声（US）检查：因操作简便、直观、无创性和价廉，US检查已成为肝脏检查最常用的重要方法。该方法可以确定肝内有无占位性病变，提示其性质，鉴别是液性或实质性占位，明确癌灶在肝内的具体位置及其与肝内重要血管的关系，以用于指导治疗方法的选择及手术的进行；有助于了解肝癌在肝内及邻近组织器官的播散与浸润。对于肝癌与肝囊肿、肝血管瘤等疾病的鉴别诊断具有较大参考价值，但仪器设备、解剖部位、操作者的手法和经验等因素的限制，使其检出的敏感性和定性的准确性受到一定影响。实时US造影（超声造影CEUS）可以动态观察病灶的血流动力学情况，有助于提高定性诊断，但是对于ICC患者可呈假阳性，应该注意；而术中US直接从开腹后的肝脏表面探查，能够避免超声衰减和腹壁、肋骨的干扰，可发现术前影像学检查未发现的肝内小病灶。
（2）电子计算机断层成像（CT）：目前是肝癌诊断和鉴别诊断最重要的影像检查方法，用来观察肝癌形态及血供状况，肝癌的检出、定性、分期及肝癌治疗后复查。CT的分辨率高，特别是多排螺旋CT，扫描速度极快，数秒内即可完成全肝扫描，避免了呼吸运动伪影；能够进行多期动态增强扫描，最小扫描层厚为0.5 mm，显著提高了肝癌小病灶的检出率和定性的准确性。通常在平扫下肝癌多为低密度占位，边缘有清晰或模糊的不同表现，部分有晕圈征，大肝癌常有中央坏死液化；可以提示病变性质和了解肝周围组织器官是否有癌灶，有助于放疗的定位；增强扫描除可以清晰显示病灶的数目、大小、形态和强化特征外，还可明确病灶和重要血管之间的关系、肝门及腹腔有无淋巴结肿大及邻近器官有无侵犯，为临床上准确分期提供可靠的依据，且有助于鉴别肝血管瘤。HCC的影像学典型表现为在动脉期呈显著强化，在静脉期其强化不及周边肝组织，而在延迟期则对比剂持续消退，因此，具有高度特异性。
（3）磁共振（MRI或MR）：无放射性辐射，组织分辨率高，可以多方位、多序列成像，对肝癌病灶内部的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性及包膜的显示和分辨率均优于CT和US。对良、恶性肝内占位，尤其与血管瘤的鉴别，可能优于CT；同时，无须增强即能显示门静脉和肝静脉的分支；对于小肝癌，MRI优于CT，目前证据较多。特别是高场强MR设备的不断普及和发展，使MR扫描速度大大加快，可以和CT一样完成薄层、多期相动态增强扫描，充分显示病灶的强化特征，提高病灶的检出率和定性准确率。另外，MR功能成像技术（如弥散加权成像、灌注加权成像和波谱分析）及肝细胞特异性对比剂的应用，均可为病灶的检出和定性提供有价值的补充信息，有助于进一步提高肝癌的检出敏感率和定性准确率及全面、准确地评估多种局部治疗的疗效。原发性肝癌MRI特征性表现如下：①肿瘤有脂肪变性时，T1弛豫时间短，T1加权图显示等或高信号，T2加权图显示不均匀的高强度信号，病灶边缘不清楚，而肝癌伴肝纤维化者T1弛豫时间长，产生低信号强度；②肿瘤包膜存在时，T1加权图表现为肿瘤周围呈低信号强度环，T2加权图显示包膜不满意；③肿瘤侵犯血管时，MRI优点是不用注射对比剂即可显示门静脉肝静脉分支、血管的受压推移，癌栓时T1加权图为中等信号强度，T2加权图显示为高信号强度；④子结节在T2加权图为较正常肝实质高的信号强度。
（4）选择性肝动脉造影（DSA）：目前多采用数字减影血管造影，可以明确显示肝脏小病灶及其血供情况，同时可进行化疗和碘油栓塞等治疗。肝癌在DSA的主要表现如下：①肿瘤血管，出现于早期动脉相；②肿瘤染色，出现于实质相；③较大肿瘤可见肝内动脉移位、拉直、扭曲等；④肝内动脉受肝瘤侵犯可呈锯齿状、串珠状或僵硬状态；⑤动静脉瘘“池状”或“湖状”对比剂充盈区等。
DSA检查意义不仅在于诊断和鉴别诊断，在术前或治疗前还可用于估计病变范围，特别是了解肝内播散的子结节情况；也可为血管解剖变异和重要血管的解剖关系及门脉浸润提供正确客观的信息，对于判断手术切除的可能性和彻底性及决定合理的治疗方案有重要价值。DSA是一种侵入性创伤性检查，可用于其他检查后仍未能确诊的患者。此外，对于可切除的肝癌，即使影像学上表现为局限性可切除肝癌，也有学者提倡进行术前DSA，有可能发现其他影像学手段无法发现的病灶和明确有无血管侵犯。
（5）正电子发射计算机断层成像（PET-CT）：PET-CT是将PET与CT融为一体而成的功能分子影像成像系统，既可由PET 功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息，又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位，同时全身扫描可以了解整体状况和评估转移情况，达到早期发现病灶的目的，同时可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化。
（6）发射单光子计算机断层扫描（ECT）：ECT全身骨显像有助于肝癌骨转移的诊断，较X线和CT检查可提前3～6个月发现骨转移癌。
（六）肝穿刺活检
在超声引导下经皮肝穿刺空心针活检（core biopsy）或细针穿刺（FNA），进行组织学或细胞学检查，可以获得肝癌的病理学诊断依据及了解分子标志物等情况，对于明确诊断、病理类型、判断病情、指导治疗及评估预后都非常重要，近年来越来越多地被采用，但也有一定的局限性和危险性。肝穿刺活检时，应注意防止肝脏出血和针道癌细胞种植；禁忌证是有明显出血倾向，患有严重心肺、脑、肾疾患和全身衰竭的患者。