lncRNA多种多样的调控功能

近年来，越来越多的证据表明：lncRNA在真核基因组普遍转录。许多lncRNA的表达具有发育阶段和细胞类型特异性。有趣的是，大量的lncRNA在胚胎干细胞分化阶段、疾病发生和肿瘤发生中特定表达。至今为止，仅有少数lncRNA被很好地阐明，比如Xist/RepA、KCNQ10T1、AIR、HOTAIR、Evf-2、H19、MALAT-1和一些自然反义RNA，而大量的lncRNA的生物学意义尚未确定。截至目前，我们知道lncRNA可以从多个层面调节基因的表达，包括表观遗传学水平、转录水平和转录后水平。

1.表观遗传学水平

表观遗传学，是指基因序列未改变，但基因表达水平却发生了变化，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质修饰等。lncRNA已被证实可以通过引导染色质重构复合物到特定的染色质位点来调控表观遗传修饰。而且，越来越多的lncRNA被发现与染色质重构复合物相关并调节基因的表达。HOX反义基因间RNA（HOTAIR）位于HOXC 位点的两个正好相反的染色质域的边界上。HOTAIR是权威的HOXC基因的反义转录本，大小为2158 nt。研究表明，HOTAIR的5'结构域与PRC2甲基化酶相互作用，增加其活性，从而促进HOXD位点组蛋白H3赖氨酸27的三甲基化，导致HOXD基因的沉默。而HOTAIR的3'结构域也被证实能与脱甲基酶LSD1结合，而且对于染色质占位及正常功能是必需的。因此，HOTAIR为至少两个不同的组蛋白修饰复合物提供了一个平台：5'结构域结合PRC2和3'结构域与LSD1/CoREST/REST复合物相互作用。上述结果表明：lncRNA可以作为支架，为组装选定的组蛋白修饰酶提供结合表面，从而明确靶基因上的组蛋白修饰模式。

2.转录水平(https://www.daowen.com)

许多lncRNA也可以直接调节目的基因的转录，不论是激活还是抑制。转录自Evf 2基因超保守区域的lncRNA可作为同源结构域蛋白Dlx2的共激活剂来发挥功能，从而促进Dlx6基因的转录。相反，一些lncRNA可以抑制转录。比如，DNA损伤信号能诱导lncRNA/周期蛋白D1（CCND1）从CCND1的启动子上游转录，而这种低拷贝的lncRNA转录本与细胞周期蛋白D1基因启动子及被称为TLS的RNA结合蛋白相关联，且变构调节RNA结合蛋白质TLS的活性。随后，修饰后的TLS抑制CREB结合蛋白质（CBP）和p300的HAT活性，从而沉默周期蛋白D1的表达。

3.转录后水平

lncRNA不仅能在转录水平调节基因表达，而且能在转录后水平调节基因表达。一方面，lncRNA能够调节pre-mRNA的剪接。小核仁lncRNA（sno-lncRNA）是一类在两个末端都包含小核仁RNA序列的核富集的内含子派生的lncRNA，其缺乏5'帽结构和3'poly（A）尾。合成后，sno-lncRNA积聚在细胞核聚集点；这些sno-lncRNA与Fox家族剪接调节因子（比如Fox2）相关并调控多能性细胞的选择性剪接。另一方面，lncRNA可以调节mRNA的翻译。Antisense（AS）Uchl1通过一个SINEB2序列和一个73-nt的重叠区域与Uchl1 mRNA的5'端互补，增强了活性多核糖体在Uchl1 mRNA上的形成，从而加强了Uchl1 mRNA的翻译。