急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是指非心源性的各种肺内外致病因素导致的急性进行性呼吸衰竭，临床上以呼吸窘迫、顽固性低氧血症和非心源性肺水肿为特征。ARDS不是一个独立的疾病，而是一个连续的病理过程，其早期阶段为急性肺损伤（ALI），重度的ALI即为ARDS。自1967年Ashbaugh等首先报道ARDS以来，通过30多年的临床和基础研究，ARDS的病死率已有下降趋势，但仍高达30%～40%。近来由于对其病理生理和发病机制的了解，其诊断和治疗也将日趋完善。
一、发病机制
（一）全身炎症反应与ARDS
ARDS的本质是炎症，是全身炎症反应（SIRS）在肺部的表现，也是机体正常炎症反应过度的结果。SIRS、ALI和ARDS均不是孤立、相互分割的疾病，而是严重损伤引起的全身炎症级联反应发展过程中的不同阶段。全身炎症反应贯彻始终，早期阶段为ALI，重度ALI就是ARDS。炎症级联可分为相互重叠的三个阶段，即启动、放大和损伤。在启动阶段，多种免疫与非免疫细胞产生各种炎症介质和细胞因子；在放大阶段，效应细胞如中性粒细胞被活化、趋化、扣押在肺等靶器官中；在损伤阶段，扣押于肺内的效应细胞，释放活性氧代谢产物和蛋白酶等引起靶细胞损害，主要表现在肺血管内皮细胞损伤导致的肺微管通透性增高和（或）肺泡上皮细胞的损害，引起大量富含蛋白质和纤维蛋白的液体渗出至肺间质和肺泡，形成非心源性肺水肿，透明膜形成，并伴肺间质纤维化。此种炎症级联过程是系统性和全身性的。效应细胞和炎症介质两种主要因素共同参与了肺损伤，在ARDS的发病中起了关键性作用。
（二）炎症细胞
几乎肺内细胞都不同程度参与ARDS发病，而急性炎症最重要的炎症细胞是多形核白细胞（PMN）、单核巨噬细胞和血管内皮细胞。①PMN：正常情况下肺实质内PMN较罕见，ARDS时其在肺毛细血管内大量黏附、聚集，然后移至肺泡腔，此过程有多种黏附分子参与和调控，PMN被活化后通过释放活性氧、蛋白酶及脂类代谢产物等炎症介质而损伤肺组织。②肺巨噬细胞：经刺激而激活的肺巨噬细胞（AM）释放炎症细胞因子促使PMN在肺趋化和聚集，很可能是ALI的启动因子。③肺血管内皮细胞：目前认为，过度炎症反应所致的肺血管内皮细胞损伤是ARDS发病的关键和始动环节。
（三）炎症介质
炎症细胞激活后释放的多种介质与炎症反应伴随存在。众多介质参与ARDS的发病，主要包括：①脂类介质：如花生四烯酸代谢产物（前列腺素、白三烯）、血小板活化因子（PAF）。目前认为，前列腺素在ARDS的病理过程中具有改变肺的机械性能、增加血管通透性和免疫抑制作用，而白三烯不是ARDS的原始始动因子，其通过增强炎症和白细胞诱导的损伤而在病程中起辅助作用。②活性氧：有超氧离子（O-）、过氧化氢（H2O2）等，在ARDS时活性氧的损伤机制主要表现为对膜脂质的氧化、对蛋白质及酶的破坏及对核酸的破坏等。③肽类物质：有PMNκ/AM蛋白酶、补体底物、参与凝血与纤溶过程的各种成分、细胞因子等，在蛋白酶中中性粒细胞弹性蛋白酶对肺组织的破坏作用在ARDS的发病中起十分重要的作用。在参与ARDS发病的众多炎症介质中，最有影响的是肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素（IL）。
（四）细胞信号转导通路
上述炎症细胞和炎症介质构成了ALI/ARDS炎症反应和免疫调节“细胞网络”和“细胞因子网络”，其通过不同的信号转导途径，调控着机体的炎症反应。新近研究发现一些细胞信号转导通路与ARDS发病密切相关，如Toll样受体、G蛋白、肾上腺素受体、核转录因子-κB（NF-κB）、各种蛋白激酶家族（MAPK）等。
（五）ARDS与MODS
临床医师应从损伤-SIRS-全身炎症反应失控-器官功能障碍-MODS这一动态过程来看ALI和ARDS，肺是这一连贯的病理过程中最易受损伤的首位靶器官，MODS是这一病理过程的严重后果。ALI或ARDS不过是MODS在肺部的表现。临床证实，多数ARDS患者不同程度合并有肺外器官功能障碍。MODS发生发展过程中，ALI出现最早，发生率也最高。因此，对ALI、ARDS的理解不能局限于肺本身的病变，而应认识到SIRS是ALI、ARDS和MODS的共同发病基础，ALI仅是MODS重要组成部分，其早期阶段为ALI，重度ALI是ARDS，ARDS晚期多诱发或合并MODS。这对指导今后临床防治具有重要意义。由上可见，SIRS、ALI、ARDS和MODS的提出经历了一个概念更新和发展的过程，既强调了全身炎症反应的重要性，又更重视了从SIRS-ALI-ARDS-MODS的整个连续、进行性发展过程的动态变化，而不应局限于某一阶段。要力求早期发现其发生、发展的趋势，早期及时干预，提高治愈率。
二、病理生理
ALI/ARDS的基本病理生理改变是肺泡上皮和肺毛细血管内皮通透性增加所致的非心源性肺水肿。由于肺泡水肿、肺泡塌陷导致严重通气/血流比例失调，特别是肺内分流明显增加，从而产生严重的低氧血症，肺血管痉挛和肺微小血栓形成引发肺动脉高压。ARDS早期的特征性表现为肺毛细血管内皮细胞与肺泡上皮细胞屏障的通透性增高，肺泡与肺间质内积聚大量的水肿液，其中富含蛋白及以中性粒细胞为主的多种炎性细胞。中性粒细胞黏附在受损的血管内皮细胞表面，进一步向间质和肺泡腔移行，释放大量促炎性介质，如炎性细胞因子、过氧化物、白三烯、蛋白酶、血小板活化因子等，参与中性粒细胞介导的肺损伤。除炎性细胞外，肺泡上皮细胞及成纤维细胞也能产生多种细胞因子，从而加剧炎症反应。凝血和纤溶紊乱也参与ARDS的发生，ARDS早期促凝机制增强，而纤溶过程受到抑制，引起广泛血栓形成和纤维蛋白的大量沉积，导致血管堵塞及微循环结构受损。ARDS早期，病理学上可见弥漫性肺损伤，透明膜形成及Ⅰ型肺泡上皮或内皮细胞坏死、水肿，Ⅱ型肺泡上皮细胞增生及间质纤维化等表现。少数ALI/ARDS患者在发病第1周内可缓解，但多数患者在发病5～7天后病情仍然进展，进入亚急性期。在ALI/ARDS的亚急性期，病理上可见肺间质和肺泡纤维化，Ⅱ型肺泡上皮细胞增生，部分微血管破坏并出现大量新生血管。部分患者呼吸衰竭持续超过14天，病理上常表现为严重的肺纤维化、肺泡结构破坏和重建。
三、临床表现
除了相应的原发病征象外，肺刚受损的数小时内，患者可无呼吸系统症状。随后呼吸频率加快，气促逐渐加重，肺部体征无异常发现，或可听到吸气时细小湿啰音。随着病情进展，患者呼吸窘迫，感胸部紧束、吸气费力、发绀，常伴有烦躁、焦虑不安，可伴奇静脉扩张、胸膜反应或有少量积液。由于明显低氧血症引起过度通气，PaCO2降低，出现呼吸性碱中毒，呼吸窘迫不能用通常的氧疗使之改善。如上述病情继续恶化，呼吸肌疲劳导致通气不足，二氧化碳潴留，产生混合性酸中毒，心脏停搏，部分患者出现多器官衰竭。
四、辅助检查
（一）实验室检查
重要特征是顽固性低氧血症，即使高浓度吸氧也不能纠正，动脉血pH可以升高、正常，也可以降低，这依赖患者存在严重肺部疾病时，是否能维持正常的动脉血氧分压，以及患者是否出现低血压和代谢性酸中毒。其他的实验室检查结果反映了导致ARDS原发病的临床情况。
（二）影像学表现
1．X线检查
在发病12小时以内胸部X线检查可能无异常改变，此阶段为潜伏期。在发病12～24小时内，主要为间质性肺水肿X线表现，如肺纹理增重，模糊；也可有小片状模糊阴影，但一般无间隔线影，也无血流重新分配征象。在发病后1～3天，两肺内有斑片融合及大片状模糊阴影，位于内、中及外带，外带病变常较重。此阶段主要为肺泡性肺水肿改变，也合并肺内出血，毛细血管内凝血及小的肺不张。在发病2～3天后，两肺内有广泛的片状阴影。当肺脏几乎完全突变时，双肺野普遍变白，称之为“白肺”。其X线表现为两侧肺部广泛密度增高，心影轮廓消失，仅在肋膈角处残留少量透亮影像，病理上为广泛的肺水肿和肺泡出血，有血栓形成，小灶性坏死和肺不张及肺透明膜形成。在发病7天后X线阴影逐渐消失，少数患者残留两肺纤维化。
2．CT表现
小叶间隔线比心源性肺水肿少见。肺内有弥漫性或斑片状毛玻璃密度或肺实变影像。有的可见小叶中心密度增高影。病变分布可为外围肺野较重，或中央性分布而外围部病变较轻微。
五、诊断和鉴别诊断
（一）诊断
ARDS实质上是一种以进行性呼吸困难和顽固性低氧血症为特征的急性呼吸衰竭。PaO2＜60 mmHg、氧合指数（PaO2/FiO2）＜300 mmHg是ARDS诊断的主要客观标准。目前世界上ALI/ARDS的诊断标准大同小异，均是根据1992年美国胸科学会和欧洲危重病学会推荐的诊断标准，再结合本国具体临床情况修订而得。2006年中华医学会提出的ALI/ARDS诊断标准：①急性起病。②氧合指数＜200 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。③正位X线胸片显示双肺斑片状阴影。④肺动脉嵌顿压≤18 mmHg，或无左心房压力增高的临床证据。如PaO2/FiO2≤300 mmHg且满足上述其他标准，则诊断为ALI。ALI和ARDS的诊断既有联系，又有区别。其主要差别是PaO2/FiO2有差异。这不仅体现了从ALI到ARDS是从轻到重的连续病理过程，ARDS的PaO2/FiO2确定在200 mmHg，体现了ARDS不过是一种严重的ALI，而且避免了因标准过松而将非ALI误诊为ARDS，这对于规范ALI和ARDS的诊断起了重要作用。
（二）鉴别诊断
1．心源性肺水肿
见于各种原因引起的急性左心功能不全，如瓣膜性、高血压性、冠状动脉粥样硬化性心脏病和心肌病等。其病理基础是由于左心功能衰竭，导致肺循环流体静压升高，液体漏出肺毛细血管，故水肿液蛋白含量不高，不易形成透明膜。
2．非心源性肺水肿
有明确的大量输液、抽胸腔积液或气体过多、过快病史，肺水肿的症状、体征及胸部X线征象出现较快。X线表现对临床诊断较重要，特征性表现为肺血管纹理增多变粗，蝴蝶状阴影典型表现多见于心脏病或尿毒症所致的肺水肿，后者密度较深，边缘较清楚，治疗后消失也较快；低氧血症一般不重，吸氧后较易纠正。
3．急性肺栓塞
具有多种临床表现，轻者可无症状，重者表现为低血压、休克，甚至猝死。常见的临床症状有呼吸困难、胸痛、咯血、晕厥等，可单独出现或共同表现。既往无心肺疾患的PE患者中97%的人有呼吸困难、呼吸急促、晕厥或胸痛。血气分析可有PaO2和PaCO2偏低，与ARDS颇为相似。但急性肺栓塞多有深静脉血栓形成、肿瘤等病史，胸片结合肺核素扫描及选择性肺动脉造影有助本病。
4．张力性自发性气胸
因起病急，有呼吸困难、气促严重、烦躁不安、发绀甚至休克表现，应与ARDS鉴别。但典型气胸的体征及X线特征有助诊断。
5．特发性肺间质纤维化
急性易与ARDS相混淆，应作鉴别诊断。肺部检查可闻爆裂样细湿啰音，是本病的一个特征。X线胸片可见肺部以网状结节影为主。
六、治疗(https://www.daowen.com)
（一）原发病治疗
全身性感染、创伤、休克、烧伤、急性重症胰腺炎等是导致ALI/ARDS的常见病因。严重感染患者有25%～50%发生ALI/ARDS，且在感染、创伤等导致的MODS中，肺往往也是最早发生衰竭的器官。目前认为，感染、创伤后的SIRS是导致ARDS的根本原因。控制原发病，遏制其诱导的全身失控性炎症反应，是预防和治疗ALI/ARDS的必要措施。
（二）呼吸支持治疗
1．氧疗
ALI/ARDS患者吸氧治疗的目的是改善低氧血症，使PaO2达到60～80 mmHg。可根据低氧血症改善的程度和治疗调整氧疗方式，首先使用鼻导管，当需要较高的吸氧浓度时，可采用可调节吸氧浓度的面罩或带贮氧袋的非重吸式氧气面罩。ARDS患者往往低氧血症严重，大多数患者一旦确诊，常规氧疗常难以奏效，机械通气是目前最主要的呼吸支持手段。
2．无创机械通气（NIV）
NIV可避免气管插管和气管切开，近年来得到了广泛的推广应用。但迄今尚无足够的资料显示，NIV可以作为ALI/ARDS导致的急性低氧性呼吸衰竭的常规治疗方法。不同研究中NIV对急性低氧性呼吸衰竭的疗效差异较大。在2006年中华医学会的ALI/ARDS诊断和治疗指南中指出：NIV可明显降低气管插管率，并有减少ICU住院时间及降低住院病死率的趋势；在治疗全身性感染引起的ALI/ARDS时，如果预计患者的病情能够在48～72小时内缓解，可以考虑应用NIV，但ALI/ARDS患者在以下情况时不适宜应用NIV。神志不清；血流动力学不稳定；气道分泌物明显增加而且气道自洁能力不足；脸部畸形、创伤或手术等不能佩戴鼻面罩；上消化道出血、剧烈呕吐、肠梗阻和近期食管及腹上区手术；危及生命的低氧血症。指南指出如NIV治疗1～2小时后，低氧血症和全身情况得到改善，可继续应用NIV；若低氧血症不能改善或全身情况恶化，提示NIV治疗失败，应及时改为有创机械通气。
3．有创机械通气
（1）机械通气的时机选择：ARDS患者经高浓度吸氧仍不能改善低氧血症时，应气管插管行机械通气。早期气管插管机械通气可降低呼吸功，改善呼吸困难。虽然目前缺乏RCT研究评估早期气管插管对ARDS的治疗意义，但一般认为，气管插管和有创机械通气能更有效地改善低氧血症，降低呼吸功，缓解呼吸窘迫，并能更有效地改善全身缺氧，防止肺外器官功能损害。
（2）肺保护性通气：由于ARDS患者大量肺泡塌陷，肺容积明显减少，常规或大潮气量通气易导致肺泡过度膨胀及气道平台压过高，加重肺及肺外器官的损伤。为限制气道平台压，有时不得不降低潮气量，允许PaCO2高于正常，即所谓的允许性高碳酸血症。允许性高碳酸血症是肺保护性通气策略的结果，并非ARDS的治疗目标。急性CO2升高可产生一系列病理生理学改变，包括脑及外周血管扩张、心率加快、血压升高、心排血量增加等。但近年研究表明，ARDS机械通气时，严格限制潮气量和肺泡峰压，容许CO2的逐步潴留和血pH的适度降低，偏重重要脏器功能尤其是肺功能保护，使其免受机械通气损伤，是通气策略和观念上的突破和进步。当然，颅内压增高是应用允许性高碳酸血症的禁忌证。目前尚无明确的CO2上限值，一般主张保持pH＞7.20，否则可考虑静脉输注碳酸氢钠。
（3）肺复张（RM）策略：RM是指在限定时间内，通过维持高于潮气量的压力或容量，使尽可能多的肺单位实现最大的生理膨胀，以实现所有肺单位的完全复张。充分复张ARDS时塌陷的肺泡是纠正低氧血症和保证PEEP效应的重要手段，这是因为限制气道平台压而被迫采取的小潮气量通气往往不利于ARDS时塌陷肺泡的膨胀，而PEEP维持肺复张的效应依赖于吸气期肺泡的膨胀程度。目前临床常用的肺复张手法包括控制性肺膨胀、PEEP递增法及压力控制法。有学者通过逐步增加PEEP的方法，将RM与PEEP结合起来，方法为在压力控制通气时，逐渐加大PEEP，达到肺的完全复张，稳定后逐渐降低PEEP，以PaO2的减少不超过5%为标准，确定最佳PEEP。
（4）PEEP的选择：ARDS时广泛的肺泡塌陷不但可导致顽固的低氧血症，且部分可复张的肺泡周期性塌陷开放而产生的剪切力，会导致或加重呼吸机相关肺损伤。充分复张塌陷的肺泡后应用适当水平的PEEP防止呼气末肺泡塌陷，可改善低氧血症，并避免剪切力，防治呼吸机相关肺损伤。故ARDS时应采用能防止肺泡塌陷的最低PEEP。ARDS最佳PEEP的选择目前仍存争议。一项Meta分析比较了不同PEEP对ARDS患者生存率的影响，结果表明，PEEP＞12 cmH2O，尤其是＞16 cmH2O时明显提高生存率。有学者建议，可参照肺静态压力-容积（P-V）曲线低位转折点压力来选择PEEP。Amato及Villar的研究显示，在以小潮气量通气的同时，以静态P-V曲线低位转折点压力＋2 cmH2O作为PEEP，结果与常规通气相比ARDS患者的病死率明显降低。若有条件，应依据静态P-V曲线低位转折点压力＋2 cmH2O来确定PEEP。若一味增加PEEP水平反而会进一步增加肺的弹性阻力，提高平台压，增加肺损伤的概率。
（5）自主呼吸：自主呼吸过程中膈肌主动收缩可增加ARDS患者肺重力依赖区的通气，改善通气/血流比例失调，改善氧合。一项前瞻对照研究显示，与控制通气相比，保留自主呼吸的患者镇静剂的使用量减少、机械通气时间；ICU住院时间均明显缩短。故在循环功能稳定、人机协调性比较好的情况下，ARDS患者机械通气时有必要保留其自主呼吸。
4．通气时的其他辅助手段
（1）半卧位：ARDS患者合并呼吸机相关性肺炎（VAP）往往使肺损伤进一步恶化，预防其发生具有重要的临床意义。半卧位可显著减少机械通气患者VAP的发生。因此，除非有脊髓损伤等体位改变的禁忌证，机械通气患者均应保持半卧位，预防VAP的发生。
（2）俯卧位通气：俯卧位通气通过降低胸腔内压力梯度、促进分泌物引流和肺内液体移动，明显改善氧合。严重低血压、室性心律失常、颜面部创伤及未处理的不稳定性骨折为俯卧位通气的相对禁忌证。
（3）镇静、镇痛与肌松：机械通气患者应考虑使用镇静、镇痛剂，以缓解焦虑、躁动、疼痛，减少过度的氧耗。合适的镇静状态、适当的镇痛是保证患者安全、舒适的基本环节。
（4）体外膜氧合技术（ECMO）：建立体外循环后可减轻肺负担、有利于肺功能恢复。
（5）液体通气：指在常规机械通气的基础上经气管向肺内注入相当于功能残气量的全氟碳化合物，使之完全或部分代替空气进行呼吸；其机制可能是其有较高的携氧和二氧化碳能力，是较理想的肺内气体交换媒介，并通过重力的作用促进肺基底区萎陷的肺泡复张，提高肺泡内氧降梯度，从而增加氧弥散面积，促进氧合，提高肺顺应性。
（三）药物治疗
1．液体管理
高通透性肺水肿是ALI/ARDS的病理生理特征，其程度与ALI/ARDS的预后呈正相关，在维持循环稳定、保证器官灌注的前提下，限制性液体管理策略对ALI/ARDS患者有利。
2．糖皮质激素（以下简称激素）
全身和局部的炎症反应是ALI/ARDS发生与发展的重要机制，研究显示，血浆和肺泡灌洗液中炎性因子水平升高与ARDS病死率呈正相关。长期以来，大量的研究试图用激素控制炎症反应，预防和治疗ARDS。有三项多中心RCT研究观察了大剂量激素对ARDS的预防和早期治疗作用，结果显示，激素既不能预防ARDS的发生，对早期ARDS亦无治疗作用。但对过敏原因所致的ARDS患者，早期应用激素经验性治疗可能有效。此外感染性休克并发ARDS的患者，如合并有肾上腺皮质功能不全，可考虑应用替代剂量的激素。
3．一氧化氮（NO）吸入
NO吸入可选择性扩张肺血管，且NO分布于肺内通气良好的区域，可扩张该区域的肺血管，显著降低肺动脉压，减少肺内分流，改善通气/血流比例失调，且可减少肺水肿形成。有临床研究显示，NO吸入可使ARDS患者氧合改善。
4．肺泡表面活性物质
ARDS患者存在肺泡表面活性物质减少或功能丧失，易引起肺泡塌陷。肺泡表面活性物质能降低肺泡表面张力，减轻肺炎症反应，阻止氧自由基对细胞膜的氧化损伤。故补充肺泡表面活性物质可能成为ARDS的治疗手段。
5．前列腺素E（PGE）
有研究报道，吸入型PGE可改善氧合，但需进一步RCT研究证实。故只有在ALI/ARDS患者低氧血症难以纠正时，可考虑吸入PGE治疗。
6．N-乙酰半胱氨酸和丙半胱氨酸
近期在ARDS患者中进行的Ⅱ期临床试验证实，有缩短肺损伤病程和阻止肺外器官衰竭的趋势，但不能缩短机械通气时间和降低病死率。
7．己酮可可碱及其衍化物利索茶碱
己酮可可碱及其衍化物利索茶碱均可抑制中性粒细胞的趋化和激活，减少促炎因子TNF-α、IL-1和IL-6等释放，利索茶碱还可抑制氧自由基释放。但目前尚无RCT研究证实己酮可可碱对ALI/ARDS的疗效。
8．其他
如环氧化酶抑制剂、细胞因子单克隆抗体或拮抗剂、重组人活化蛋白C、酮康唑等药物在治疗ALI/ARDS上尚需进一步的研究。
七、病情预后
ARDS虽经积极的药物及呼吸支持治疗，但病死率仍高达30%～40%。预后除与急救与治疗措施的得当外，常与患者原发病、并发症及对治疗的反应有关。脂肪栓塞引起的ARDS，经积极处理、机械通气治疗可获得较高的存活率。刺激性气体所致的急性肺水肿和ARDS，一般脱离现场，治疗及时，亦能取得较好的疗效。但如ARDS合并严重感染所致的败血症得不到控制，或并发MODS则预后极差。ARDS经积极治疗后，若持续肺血管阻力增加，提示预后不良。另ARDS患者若经PEEP（10 cmH2O）治疗后，PaO2明显上升，预后较好。
（李杨栋）