急性肺栓塞
急性肺栓塞（PE）是各种内源性或外源性栓子阻塞肺动脉引起急性肺循环障碍的临床和病理生理综合征，其中，因血栓引起的PE称为肺血栓栓塞征（PTE），是PE的主要类型，通常所称PE即指PTE。
急性肺栓塞因发病率高、病死率高及误诊率高，而成为重要的医疗保健问题。PE的临床表现从无症状到猝死变化很大，病死率为7%～11%。
一、易患因素及发病机制
PE和深静脉血栓形成（DVT）是静脉血栓栓塞（VTE）的两个临床表现，易患因素也一致。研究表明，50% DVT患者经过肺扫描都能够找到合并PE的证据，其中多数没有临床症状。而70%的PE患者都能够在下肢静脉找到DVT的病变。大部分PE都能够找到一种或者多种易患因素，但仍有20%的患者病因不明，称之为原发性肺栓塞。已经发现VTE的易患因素如下。
（一）强易患因素
如骨折、髋或者膝关节置换术、大型普外科手术、重大创伤，或者脊髓损伤等。
（二）中等易患因素
如关节镜手术、深静脉置管术、化疗、慢性心肺衰竭、恶性肿瘤、口服避孕药、雌激素应用、妊娠（产后）、脑卒中引起的瘫痪及血栓形成倾向等。
（三）弱易患因素
卧床时间超过3天、久坐、高龄、妊娠（产前）、肥胖、静脉曲张等。
二、病理生理
急性肺栓塞后的病理生理学改变涉及肺血流动力学、气体交换和呼吸动力学等方面。心肺功能变化的程度取决于肺动脉阻塞的程度，根据阻塞动脉的栓子的大小、数目和部位而异，亦取决于患者原有心肺功能状态。病理生理改变主要包括右心室衰竭、肺动脉高压和休克、呼吸困难、动脉低氧血症和肺梗死。
大块和（或）多发的栓子主要影响血流动力学，导致心肺功能的不全。对于正常的肺脏，30%～35%以上的肺血管床被堵塞就会明显影响血流动力学稳定。此时肺循环阻力急剧增加，超过了右心室所能承受的后负荷水平，可能导致猝死，或者急性右心衰进一步引起休克和死亡。
右心室容量负荷的忽然增加使得室间隔向左侧移位，进而减少左心室输出量，导致收缩性左心室功能不全。
对于渡过急性期的幸存患者，交感系统激活，引起心率加快和心肌收缩力加强，增加肺动脉压力，以恢复肺循环灌注并维持体循环血压。但是因为右心室不足够厚，常常不能克服最初增加的后负荷。此时虽然血压能够代偿性的维持，心排血指数仍然下降。当收缩压最终下降，冠状动脉血流减少，导致左右心室心肌缺血及心功能进一步恶化，甚至产生恶性循环最终导致死亡。
呼吸衰竭主要继发于血流动力学不稳。肺栓塞后，以下几个原因可能导致低氧血症：①心排血量降低引起的混合静脉血氧饱和度下降。②通气/灌注不匹配，V/Q比值在低灌注区增高，在某些相对高灌注区可能下降。③部分患者由于可能通过未闭的卵圆孔而造成右向左分流。
小块的或远端的栓子，不一定会引起血流动力学障碍，但会产生局部肺泡出血，引起咯血、胸膜炎和少量的胸腔积液这些所谓的肺梗死的表现。若患者此前没有其他心血管疾病，它对气体交换的影响轻微。
三、临床表现
PE的临床表现无特征性，取决于肺血管阻塞的范围、原有心肺功能状态及是否发展为肺梗死。小的栓塞往往无症状，巨块型栓塞常常引起急性右心衰导致晕厥、休克甚至猝死。一般说来，栓塞的症状往往在数分钟内突然出现，而梗死的表现则需数小时。症状常持续数天，取决于血凝块溶解的速度和其他因素，但症状通常逐日减轻。
急性肺栓塞最常见的症状是气急、胸痛。90%的PE患者可能出现气促、呼吸加快或者胸痛。晕厥少见，但是一旦出现往往提示血流动力学不稳定。更严重的病例会出现休克及体循环低血压甚至猝死。胸痛是PE常见的症状，常常为肺梗死刺激胸膜引起。伴有血流动力学不稳的肺栓塞有时引起右心心肌缺血，产生类似于心绞痛性质的胸骨后疼痛。其他肺梗死的症状如发热、咳嗽、痰血或者咯血都有可能发生。
常见的体征是呼吸急促（＞20次/分）、发绀、肺部啰音、心动过速、第四心音、肺动脉瓣第二心音增强等。PE合并休克时，产生如体循环动脉低血压、少尿、肢端发凉和（或）急性右心衰竭的临床体征。发热（＞38.9℃）也可见于PE患者。部分患者会有深静脉血栓形成的体征。
四、辅助检查
（一）影像学检查
1．X线胸片
肺栓塞患者胸部X线片最常见的为盘状肺不张、胸膜渗出和膈肌抬高。然而，这些表现是非特异性的。
2．肺动脉造影
使用Seldinger导管技术，经过肱静脉、颈静脉和（右）股静脉等径路，进入肺动脉主干，人工注射对比剂可以获取肺动脉主干及其分支血管的影像。肺栓塞患者可以发现以下异常：直接征象如血管完全阻塞（最好是对比剂柱有凹的边缘）或充盈缺损；间接征象包括对比剂流动缓慢，局部低灌注，肺静脉血流减慢或延迟。
肺动脉造影是目前公认的诊断PE的金标准。因其为有创检查，技术要求高，费用亦较高，故一般不作为常规检查。主要用于临床高度怀疑PE、而无创性检查不能确诊的疑难病例，或拟作介入治疗及手术的病例。
3．CT肺动脉造影
螺旋CT肺动脉造影能够发现肺动脉主干极其分支内的充盈缺损或者血管完全阻塞，成为诊断PE的常用影像学方法，至今已有二十多年的历史。较大规模的临床试验证实，单排螺旋CT诊断PE敏感性达到70%而特异性达到90%。多排螺旋CT（MDCT）的出现使PE诊断出现了革命性变化，它解决了单层螺旋CT不能准确评价亚段及以下水平PE的难题，在PE的诊断中占据重要位置。MDCT在研究肺动脉造影中不仅可以显示肺动脉主干、叶和段的分支，而且可以显示亚段及亚段的分支。最近有研究表明，MDCT诊断PE敏感性和特异性分别达到83%和96%。
4．磁共振肺血管造影和三维动态增强扫描（3D-MRA）
该项技术始于20世纪90年代末，由于它为无创检查，扫描速度快，无X线损害，无变态反应，且可显示肺段级分支和部分亚段级分支病变，被认为是最先进的、最有发展前景的无创检查技术。国外报道3D-MRA诊断PE的敏感性达87%，特异性约96%。其是否可取代有创性肺动脉的血管造影，有待大样本资料的结果，结论尚在探讨中。
（二）心电图
肺栓塞没有特异的心电图表现。常见的表现是窦性心动过速和非特异的ST-T改变。影响到血流动力学稳定的肺栓塞常常可以找到右心室负荷过重的心电图表现，如SⅠQⅡTⅢ波形，V1～V4导联T波倒置，右束支阻滞等等。但这种改变也不是特异性的，各种原因导致的右心室劳损时均可以出现。
（三）放射性核素肺显像
即肺通气/灌注显像，肺栓塞患者典型的肺显像是通气显像正常，而灌注显像呈典型缺损。
肺灌注显像，患者仰卧位深呼吸时静脉注射99m Tc标记的巨聚蛋白（MMA）。除非心、肺部位有右-左分流，几乎100%的颗粒都滞留在肺内。正常情况下，这些颗粒均匀分布到肺毛细血管床。在肺栓塞的情况下，部分外周血管床没有微粒分布，随后的显影中该区成为“冷区”，常常为一处或多处楔形扫描缺损，尤其呈肺段、叶分布。
其他引起肺灌注缺损的原因有肺实质病变及引起肺动静脉高压的各种原因包括心衰、二尖瓣病变等。此时通气显像对鉴别诊断有一定意义。通气显像使用包括81m Kr、DTPA、133 Xe和99m Tc标记的碳原子等在内的多种物质。肺实质性病变往往伴有相应的肺通气扫描缺损。而肺栓塞虽然存在灌注缺损，通气显像往往正常（肺梗死除外）。
（四）超声心动图
较严重的PE患者，超声心动图能够发现右心负荷过重，室壁运动减弱，同时Doppler超声显示存在肺动脉高压的征象。有血流动力学改变的PE典型的超声心动图征象包括：右心室扩张、右心室运动减弱、室间隔向左侧膨出导致RV/LV比值增大、肺动脉近端扩张、三尖瓣反流速度增快（3～3.5 m/s）、右心室流出道血流速度紊乱。有些患者还能够发现下腔静脉扩张，吸气时不萎陷。超声心动图还可以排除引起突发的呼吸困难、胸痛、循环衰竭的其他病因如心肌梗死、感染性心内膜炎、主动脉夹层、心脏压塞等等。
最近右心室局部收缩室壁运动异常被认为是诊断急性PE的特异征象。与其他原因引起右心室收缩负荷过重不同的是，急性PE引起的室壁运动减弱并不影响右心室游离壁的心尖部分。
（五）实验室检查(https://www.daowen.com)
D-二聚体是交联纤维蛋白降解产物，急性PE患者血浆D-二聚体水平常常增高大于500μg/L。以定量ELISA或ELISA-derived的方法检测D-二聚体急性PE诊断的敏感性达95%以上，D-二聚体对急性PE阴性预测值较高，若其含量低于500μg/L，基本可除外急性PE。但其特异性较低，仅为40%左右。手术、肿瘤、炎症、感染、妊娠、组织坏死等情况均可使D-二聚体升高。
下肢静脉血栓脱落导致的PE患者，下肢深静脉造影及超声显像能够发现深静脉血栓形成。部分患者动脉血气发现低氧血症，但超过20%的患者PaO2正常。多数病例伴有低碳酸血症。
五、诊断和鉴别诊断
（一）急性肺栓塞的诊断
因为急性肺栓塞的临床表现不特异，早期诊断急性肺栓塞比较困难，诊断PE的检查措施主要包括D-二聚体检测、超声、CT成像和肺通气/灌注扫描、肺动脉造影等。对于忽然出现的气急、胸痛伴/不伴血流动力学不稳的患者要考虑急性肺栓塞的可能，进一步行各项辅助检查以明确诊断。
肺栓塞常见的心电图变化包括肺性P波、右束支传导阻滞、电轴右偏和室上性心律不齐，常常为一过性变化，观察其动态演变对诊断有帮助。
无肺梗死者胸部X线可正常或栓塞区域的肺血管纹理减少。肺梗死者胸部X线常表现为肺外周浸润性病灶，常涉及肋膈角，患侧横膈升高和胸腔积液。肺门部肺动脉，上腔静脉和奇静脉扩张，提示肺动脉高压和右心室劳损。
D-二聚体的检测对静脉血栓的诊断有很高的敏感性，但特异性较低。若D-二聚体检测阴性，则可排除PE或深静脉血栓。超声心动图检查发现新出现的右心室负荷增重或右心室功能不全应该考虑肺栓塞的诊断。
多排CT扫描可单独用于排除PE患者，而对于临床上PE可能性较小且单排CT扫描阴性的患者，必须同时行超声检查予以排除。
肺灌注扫描正常可相当准确地排除威胁生命的肺栓塞。相反，一处或多处楔形扫描缺损，尤其呈肺段、叶分布，高度提示血管阻塞。急性气道疾病，包括哮喘和COPD可以产生灶性灌注缺损，但往往伴有相应的肺通气扫描缺损。
肺动脉造影检查可直接发现血栓，是最具确诊价值的检查。对未能确诊而急需解决者应作此项检查。诊断肺栓塞的两项主要标准是肺动脉分支的动脉内充盈缺损和完全阻塞（突然截断）。其他较常见的表现包括肺动脉分支部分阻塞、狭窄，近端管腔增大而远端管腔缩小，区域性血流量减少，以及在动脉显影后期（静脉相）动脉近端部分对比剂持续滞留。但这些表现的诊断价值较前述两项为差。存在动脉阻塞的肺段，出现或不出现对比剂充盈静脉的时间延迟。
其他确定是否存在髂股静脉栓塞性疾病的诊断性检查，有助于肺栓塞的诊断，尤其是经抗凝治疗后仍有复发栓塞征象者或抗凝治疗有禁忌而需考虑下腔静脉阻断手术者。
（二）肺栓塞的严重程度及危险分层
最近的ECS2008急性肺栓塞指南建议根据肺栓塞的严重程度进行危险分层，作为指导进一步治疗的证据。“肺栓塞的严重程度”应依据肺栓塞早期死亡风险的评估，而不是依据肺动脉内血栓形状、分布及解剖学负荷。目前的指南建议替代以往“大块”“次大块”“非大块”肺栓塞术语，改为依据危险分层指标对肺栓塞早期死亡（即住院或30天死亡率）的风险进行危险分层。危险分层指标包括：①临床特征（休克和低血压）。②右心功能不全表现（包括超声心动图示右心扩大、运动减弱或压力负荷过重，螺旋CT示右心扩大，BNP或NT-proBNP升高或者右心导管插入术提示右心室压力增大）。③心肌损伤标志物（心脏肌钙蛋白T或I）。根据上述指标存在与否，可在床旁快速将肺栓塞患者区分为高危及非高危。这种危险分层也用于疑诊肺栓塞的患者，以便于选择进一步的诊断措施及治疗方案。
（三）鉴别诊断
1．急性心肌梗死
急性心肌梗死也会出现胸痛、休克、气急、晕厥等症状。典型的肺栓塞应该与心梗不难鉴别。但是肺栓塞有时候也会引起心肌缺血引起类似心绞痛的症状，心电图胸前导联也可出现ST段改变和T波倒置，心肌损伤指标也会升高，容易被误诊为心肌梗死。进一步CT动脉造影、肺灌注扫描，或者有创肺动脉或者冠状动脉造影能够确诊。
2．急性心脏压塞
急性心脏压塞见于心包积液急剧增加时，主要表现为循环衰竭、心腔压力增高，心室舒张受限，心排血量下降。临床表现为低血压、呼吸困难、发绀、颈静脉怒张、奇脉等等。心包B超探查能够确诊，进一步心包穿刺术可以穿出液体，明确诊断，缓解症状。
3．其他
肺栓塞临床表现轻重不一，且均不特异，需要与其他引起气促的心肺疾病如冠心病、风心病、先心病、感染性心内膜炎、哮喘、肺炎、支气管扩张、肺结核等和其他引起晕厥的原因如脑血管病、右房黏液瘤、肿瘤、癫痫等鉴别。
六、治疗
（一）急性肺栓塞的溶栓治疗
溶栓治疗是急性肺栓塞的一线治疗，主要用于高危患者，对非高危患者不推荐常规溶栓治疗，但对于一些中危患者全面考虑出血风险后可给予溶栓治疗，不用于低危患者。随机试验已证实，溶栓治疗可迅速缓解血栓栓塞造成的血管闭塞，并对血流动力学参数改善有益。
可以给予链激酶250 000 IU静脉负荷，给药时间30分钟，继以100 000 IU/h维持12～24小时，或者给予150万IU静滴2小时。尿激酶4400 IU/kg静脉负荷量10分钟，继以4400 IU/（kg·h）维持12～24小时或者给予300万IU静滴2小时。rt-PA 100 mg静滴2小时或者0.6 mg/kg静滴15分钟（最大剂量50 mg）。
约92%患者对溶栓治疗有反应，表现为36小时内临床及超声心动图的改善。症状出现48小时内溶栓获益最大，但溶栓治疗对症状发生6～14天的患者仍有效。虽然症状改善迅速，溶栓相比肝素所带来的血流动力学益处在最初的几天显现。治疗1周后，血管阻塞严重程度的改善及右心室功能不全的逆转在溶栓治疗及肝素治疗的患者中不再有差别。
溶栓治疗的副反应主要是带来出血风险，尤其存在潜在疾病及并存多种疾病时。随机试验的数据表明，大出血累计率为13%，颅内出血/致命性发生率为18%。最近的多项研究中，危及生命的大出血已发生率已经下降，可能与近10年来采用无创手段确诊肺栓塞有关。
肺栓塞溶栓治疗的绝对禁忌证为：任何发病时间内的出血性卒中或不明原因卒中；6个月内缺血性卒中；中枢神经系统损害或肿瘤；近期（3周以内）重大创伤/手术/头部外伤；1月内胃肠道出血；已知出血。相对禁忌证为：6个月内短暂缺血发作；口服抗凝药；孕妇及产后1周；不可压迫的穿刺；创伤性复苏；顽固高血压（收缩压＞180 mmHg）；进展性肝脏疾病；感染性心内膜炎；活动性溃疡。对于并发心源性休克及/或持续低血压的高危肺栓塞患者，无绝对禁忌证。
（二）肺栓塞的抗凝治疗
1．初始抗凝治疗
抗凝治疗在肺栓塞治疗中有重要地位。肺栓塞患者应该立即给予抗凝治疗。肺栓塞初始抗凝治疗的目的是减少死亡及再发栓塞事件。
快速抗凝只能通过非口服形式给药，如静脉普通肝素，皮下注射低分子肝素或皮下注射磺达肝素。考虑未治疗患者较高的死亡率，在怀疑肺栓塞的患者等待进一步确诊过程中即应进行抗凝治疗。除高危出血患者及伴有严重肾功能不全患者外，皮下注射低分子肝素或磺达肝素优于普通肝素，应作为初始治疗之选。
（1）普通肝素：予80 U/kg静脉负荷，然后18 U/（kg·h）静滴。随后肝素的剂量调整应根据APTT结果而定，使APTT维持在正常对照的1.5至2.5倍。应在静脉负荷治疗4～6小时后检测APTT，然后每次剂量调整后3小时复查，或达到目标治疗剂量后每天复查1次。但是APTT不是肝素抗凝强度的理想指标。因此，如果抗Ⅹa因子水平不低于0.35 IU/mL，没必要增加滴注速度超过1667 U/h（相当于40 000 U/d）以上，即使APTT低于治疗范围。
（2）低分子肝素：应谨慎用于肾功能不全患者，其剂量调整需依据抗Ⅹa因子水平。静脉普通肝素对严重肾功能损害（肌酐清除率＜30 mL/min）患者是优选的初始抗凝方案，因其不经肾脏代谢，而且对于高出血风险患者，其抗凝作用可迅速被抑制。对其他急性肺栓塞患者，低分子肝素可替代普通肝素，无须监测。具体剂量如下：依诺肝素，1.0 mg/kg，每12小时一次，或1.5 mg/kg，qd；亭扎肝素，175 U/kg，qd；或者磺达肝素，5 mg，qd（体重＜50 kg患者），7.5 mg，qd（体重50～100 kg患者），10 mg，qd（体重＞100 kg患者）。对于接受低分子质量肝素治疗的患者，不需常规监测抗Ⅹa因子水平，但对于急性肾功能衰竭和妊娠的患者，这些指标就应监测。
普通肝素和低分子肝素的副反应主要是引起血小板减少症（HIT）的风险，所以监测血小板计数是非常必要的。
按体重调整剂量皮下给药并且无需监测的选择性Ⅹa因子抑制剂磺达肝癸钠，可作为低分子质量肝素的替代药物。
由于磺达肝癸钠的半衰期长达15～20小时，可以一天一次皮下给药。目前尚没有发现接受磺达肝癸钠治疗的患者发生HIT，因此不必监测血小板计数。磺达肝癸钠的禁忌证为肌酐清除率小于20 mL/min的严重肾功能衰竭。
普通肝素、低分子质量肝素和磺达肝癸钠抗凝治疗应持续5天以上。维生素K拮抗剂（VKAs）应尽早应用，最好在抗凝剂治疗的当天开始应用。当国际标准化比值（INR）连续两天以上维持在2.0～3.0时，非口服抗凝剂应停止应用。如果开始使用华法林，起始剂量最好为5 mg或者7.5 mg，而不要过高。华法林对于年轻（小于60岁）患者或者健康的院外患者而言，起始剂量通常为10 mg；而对于老年及住院患者，起始剂量通常为5 mg。随后的治疗剂量应根据INR进行调整，使其维持在2.5左右的水平（2.0～3.0）。
快速起效的口服抗凝剂可替代非口服抗凝剂作为VTE的起始治疗药物。一些新的口服抗凝药物，特别是因子Ⅹa和Ⅱa因子抑制剂，无须监测，正处于临床评价阶段。
2．长期抗凝治疗
肺栓塞患者长期抗凝治疗的目的是预防致死性及非致死性静脉血栓栓塞事件。大部分患者应用维生素K拮抗剂，而针对肿瘤患者，低分子质量肝素可安全有效地替代维生素K拮抗剂。应用维生素K拮抗剂应使INR维持在2.5左右（2.0～3.0）。由暂时或可逆性危险因素导致的肺栓塞患者推荐抗凝时程为3个月，对于不明原因的肺栓塞患者建议抗凝至少3个月，对于再次发生的不明原因的肺栓塞患者建议长期抗凝。
（李杨栋）