第九节 肺水肿
肺内正常的解剖和生理机制保持肺间质水分恒定和肺泡处于理想的湿润状态，以利于完成肺的各种功能。如果某些原因引起肺血管外液体量过度增多甚至渗入肺泡，引起生理功能紊乱，则称之为肺水肿。临床表现主要为呼吸困难、发绀、咳嗽、咳白色或血性泡沫痰，两肺散在湿啰音，影像学呈现为以肺门为中心的蝶状或片状模糊阴影。理解肺液体和溶质转运的基本原理是合理有效治疗肺水肿的基础。
一、肺内液体交换的形态学基础
肺泡表面为上皮细胞，肺泡表面约有90%被扁平Ⅰ型肺泡细胞覆盖，其余为Ⅱ型肺泡细胞。细胞间连接紧密，正常情况下液体不能透过。Ⅱ型肺泡细胞含有丰富的磷脂类物质，主要成分是二软脂酰卵磷脂，其分泌物进入肺泡，在肺泡表面形成一薄层减低肺泡表面张力的肺泡表面活性物质，维持肺泡开放，并有防止肺泡周围间质液向肺泡腔渗漏的功能。Ⅱ型肺泡细胞除了分泌表面活性物质外，还参与钠运输。钠先通过肺泡腔侧的阿米洛利敏感性钠通道进入细胞内，再由位于基膜侧的Na+-K+-ATP酶将钠泵入肺间质。肺毛细血管内衬着薄而扁平的内皮细胞，内皮细胞间的连接较为疏松，允许少量液体和某些蛋白质颗粒通过。近来的研究还发现，支气管肺泡上皮还表达四种特异性水转运蛋白或称为水通道蛋白（AQP）1、3、4、5，可加速水的转运，参与肺泡液体的交换。
电镜观察可见肺泡的上皮与血管的基膜之间不是完全融合，与毛细血管相关的肺泡壁存在一侧较薄和一侧较厚的边。薄侧上皮与内皮的基膜相融合，即由肺泡上皮、基膜和毛细血管内皮三层所组成，有利于血与肺泡的气体交换。厚侧由肺毛细血管内皮层、基膜、胶原纤维和弹力纤维交织网、肺泡上皮、极薄的液体层和表面活性物质层组成。上皮与内皮基膜之间被间隙（肺间质）分离，该间隙与支气管血管束周围间隙、小叶间隔和脏层胸膜下的间隙相连通，以利液体交换。进入肺间质的液体主要通过淋巴系统回收。在厚侧肺泡隔中，电镜下可看到神经和点状胶原物质组成的感受器。当间质水分增加，胶原纤维肿胀刺激J感受器，传至中枢，反射性使呼吸加深加快，引起胸腔负压增加，淋巴管液体引流量增多。
二、发病机制
无肺泡液体清除时，控制水分通过生物半透膜的各种因素可用Starling公式概括，若同时考虑到滤过面积和回收液体至血管内的机制，可改写为下面公式。
EVLW={（SA×Lp）［（Pmv-Ppmv）-σ（πmv-πpmv）］}-Flymph
式中EVLW为肺血管外液体含量；SA为滤过面积；Lp为水流体静力传导率；Pmv和Ppmv分别为微血管内和微血管周围静水压；σ为蛋白反射系数；πmv和πpmv分别为微血管内和微血管周围胶体渗透压；Flymph为淋巴流量，概括了所有将液体回收到血管内的机制。
这里之所以使用微血管而不是毛细血管这一术语，是因为液体滤出还可发生在小动脉和小静脉处。此外，SA×Lp＝Kf，是水过系数。虽然很难测定SA和Lp，但其中强调了SA对肺内液体全面平衡的重要性。反射系数表示血管对蛋白的通透性。如果半透膜完全阻止可产生渗透压的蛋白通过，σ值为1.0，相反，如其对蛋白的滤过没有阻力，σ值为0。因此，σ值可反映血管通透性变化影响渗透压梯度，进而涉及肺血管内外液体流动的作用。肺血管内皮的σ值为0.9，肺泡上皮的σ值为1.0。因此，在某种程度上内皮较肺泡上皮容易滤出液体，导致肺间质水肿发生在肺泡水肿前。
从公式可看出，如果SA、Lp、pmv和πpmv部分或全部增加，其他因素不变，EVLW即增多。Ppmv、σ、πmv和Flymph的减少也产生同样效应。由于重力和肺机械特性的影响，肺内各部位的Pmv和Ppmv并不是均匀一致的。在低于右心房水平的肺区域中，虽然Pmv和Ppmv均可升高，但前者的升高程度大于后者，这有助于解释为什么肺水肿易首先发生在重力影响最明显的部位。
正常时，尽管肺微血管和间质静水压力受姿势、重力、肺容量乃至循环液体量变化的影响，但肺间质和肺泡均能保持理想的湿润状态。这是由于淋巴系统、肺间质蛋白和顺应性的特征有助于对抗液体潴留并连续不断地清除肺内多余的水分。肺血管静水压力和通透性增加时，淋巴流量可增加10倍以上对抗肺水肿的产生。起次要作用的是肺间质内蛋白的稀释效应，它由微血管内静水压力升高后致使液体滤过增多引起，效应是降低πpmv，反过来减少净滤过量，但对血管通透性增加引起的肺水肿不起作用。预防肺水肿的另一因素是顺应性变化效应。肺间质中紧密连接的凝胶结构不易变形，顺应性差，肺间质轻度积液后压力即迅速升高，阻止进一步滤过。但同时由于间质腔扩张范围小，当移除肺间质内水分的速度赶不上微血管滤出的速度时，易发生肺泡水肿。
近来的研究又发现，肺水肿的形成还受肺泡上皮液体清除功能的影响。肺泡Ⅱ型细胞在儿茶酚胺依赖性和非依赖性机制的调节下，可主动清除肺泡内的水分，改善肺水肿。据此，可以推论，肺水肿的发病机制除了Starling公式中概括的因素外，还受肺泡上皮主动液体转运功能的左右。只有液体漏出的作用强于回收的作用，并超过了肺泡液体的主动转运能力后才发生肺水肿。而且，肺泡液体转运功能完整也有利于肺水肿的消散。
三、分类
为便于指导临床诊断和治疗，可将肺水肿分为微血管压升高性（高压性肺水肿）、微血管压正常性（常压性肺水肿）和高微血管压合并高肺毛细血管膜通透性肺水肿（混合性肺水肿）三类（表2-1）。
表2-1 肺水肿分类
四、病理和病理生理
肺表面苍白，含水量增多，切面有大量液体渗出。显微镜下观察，可将其分为间质期、肺泡壁期和肺泡期。间质期是肺水肿的最早表现，液体局限在肺泡外血管和传导气道周围的疏松结缔组织中，支气管、血管周围腔隙和叶间隔增宽，淋巴管扩张。液体进一步潴留时，进入肺泡壁期。液体蓄积在厚的肺泡毛细血管膜一侧，肺泡壁进行性增厚。发展到肺泡期时，充满液体的肺泡壁会丧失其环形结构，出现褶皱。无论是微血管内压力增高还是通透性增加引起的肺水肿，肺泡腔内液体中蛋白与肺间质内相同时，提示表面活性物质破坏，而且上皮丧失了滤网能力。
肺水肿可影响肺顺应性、弥散功能、通气/血流比值和呼吸类型。其程度与病理改变有关，间质期最轻，肺泡期最重。肺含水量增加和肺表面活性物质破坏，可降低肺顺应性，增加呼吸功。间质和肺泡壁液体潴留可加宽弥散距离。肺泡内部分或全部充满液体可引起弥散面积减少和通气/血流比值降低，产生肺泡动脉血氧分压差增加和低氧血症。区域性肺顺应性差异易使吸入气体进入顺应性好的肺泡，加重通气/血流比值失调。同时由于肺间质积液刺激J感受器，呼吸浅速，进一步增加每分钟无效腔通气量，减少呼吸效率、增加呼吸功耗。当呼吸肌疲劳不能代偿性增加通气和保证肺泡通气量后，即出现CO2潴留和呼吸性酸中毒。
此外，肺水肿间质期即可表现出对血流动力学的影响。间质静水压升高可压迫附近微血管，增加肺循环阻力，升高肺动脉压力。低氧和酸中毒还可直接收缩肺血管，进一步恶化血流动力学，加重右心负荷，引起心功能不全。
五、临床表现
高压性肺水肿体检时可发现心脏病体征。临床表现依病程而变化。在肺水肿间质期，患者可主诉咳嗽、胸闷、呼吸困难，但因为增加的水肿液体大多局限在间质腔内，只表现轻度呼吸浅速，听不到啰音。因弥散功能受影响或通气/血流比值失调而出现动脉血氧分压降低。待肺水肿液体渗入肺泡后，患者可主诉咳白色或血性泡沫痰，出现严重的呼吸困难和端坐呼吸，体检时可听到两肺满布湿啰音。血气分析指示低氧血症加重，甚至出现CO2潴留和混合性酸中毒。
常压性和混合性肺水肿的临床表现可因病因而异，而且同一病因引起肺水肿的临床表现也可依不同的患者而变化。吸入有毒气体后患者可表现为咳嗽、胸闷、气急，听诊可发现肺内干啰音或哮鸣音。吸入胃内容物后主要表现为气短、咳嗽。通常为干咳，如果经抢救患者得以存活，度过急性肺水肿期，可咳出脓性黏痰，痰培养可鉴定出不同种类的需氧菌和厌氧菌。淹溺后，由于肺泡内的水分吸收需要一定时间，可表现咳嗽、肺内湿啰音，血气分析提示严重的持续性低氧血症，部分病例表现为代谢性酸中毒，呼吸性酸中毒少见。高原肺水肿的症状发生在到达高原的12小时至3天内，主要为咳嗽、呼吸困难、乏力和咯血，常合并胸骨后不适。体检可发现发绀和心动过速，吸氧或回到海平面后迅速改善。对于吸毒或注射毒品患者来讲，最严重的并发症之一即是肺水肿。过量应用海洛因后，肺水肿的发生率为48%～75%，也有报道应用美沙酮、右丙氧芬、氯氮䓬和乙氯维诺可诱发肺水肿。患者送到医院时通常已昏迷，鼻腔和口腔喷出粉红色泡沫状水肿液，发生严重的低氧血症、高碳酸血症、呼吸性合并代谢性酸中毒、ARDS（见急性呼吸窘迫综合征）。
六、影像学改变
典型间质期肺水肿的X线表现主要为肺血管纹理模糊、增多，肺门阴影不清，肺透光度降低，肺小叶间隔增宽。两下肺肋膈角区可见Kerley B线，偶见Kerley A线。肺泡水肿主要为腺泡状致密阴影，弥漫分布或局限于一侧或一叶的不规则相互融合的模糊阴影，或呈肺门向外扩展逐渐变淡的蝴蝶状阴影。有时可伴少量胸腔积液。但肺含量增加30%以上才可出现上述表现。CT和磁共振成像术可定量甚至区分肺充血和肺间质水肿，尤其是体位变化前后的对比检查更有意义。
七、诊断和鉴别诊断(https://www.daowen.com)
根据病史、症状、体检和X线表现常可对肺水肿做出明确诊断，但需要肺含水量增多超过30%时才可出现明显的X线变化，必要时可应用CT和磁共振成像术帮助早期诊断和鉴别诊断。热传导稀释法和血浆胶体渗透压-肺毛细血管楔压梯度测定可计算肺血管外含水量及判断有无肺水肿，但均需留置肺动脉导管，为创伤性检查。用99m Tc-人血球蛋白微囊或113In-运铁蛋白进行肺灌注扫描时，如果通透性增加可聚集在肺间质中，通透性增加性肺水肿尤其明显。此外，高压性肺水肿与常压性肺水肿在处理上有所不同，二者应加以鉴别（表2-2）。
表2-2 高压性肺水肿与常压性肺水肿鉴别
八、治疗
（一）病因治疗
输液速度过快者应立即停止或减慢速度。尿毒症患者可用透析治疗。感染诱发者应立即应用恰当抗生素。毒气吸入者应立即脱离现场，给予解毒剂。麻醉剂过量摄入者应立即洗胃及给予对抗药。
（二）氧疗
肺水肿患者通常需要吸入较高浓度氧气才能改善低氧血症，最好用面罩给氧。湿化器内置75%～95%乙醇或10%硅酮有助于消除泡沫。
（三）吗啡
每剂5～10 mg皮下或静脉注射可减轻焦虑，并通过中枢性交感神经抑制作用降低周围血管阻力，使血液从肺循环转移到体循环，并可舒张呼吸道平滑肌，改善通气。对心源性肺水肿效果最好，但禁用于休克、呼吸抑制和慢性阻塞性肺疾病合并肺水肿者。
（四）利尿
静脉注射呋塞米（速尿）40～100 mg或布美他尼（丁尿胺）1 mg，可迅速利尿、减少循环血量和升高血浆胶体渗透压，减少微血管滤过液体量。此外静脉注射呋塞米还可扩张静脉，减少静脉回流，在利尿作用发挥前即可产生减轻肺水肿的作用。但不宜用于血容量不足者。
（五）血管舒张剂
血管舒张剂是治疗急性高压性肺水肿的有效药物，通过扩张静脉，促进血液向外周再分配，进而降低肺内促进液体滤出的驱动压。此外，还可扩张动脉、降低系统阻力（心脏后负荷），增加心排血量，其效果可在几分钟内出现。对肺水肿有效的血管舒张剂分别是静脉舒张剂、动脉舒张剂和混合性舒张剂。静脉舒张剂代表为硝酸甘油，以10～15μg/min的速度静脉给药，每3～5分钟增加5～10μg的剂量直到平均动脉压下降（通常＞2.7 kPa）、肺血管压力达到一定的标准、头痛难以忍受或心绞痛减轻。混合性舒张剂代表为硝普钠，通常以10μg/min的速度静脉给药，每3～5分钟增加5～10μg的剂量直到达到理想效果。动脉舒张压不应小于8.0 kPa（60 mmHg），收缩压峰值应该高于12.0 kPa（90 mmHg），多数患者在50～100μg/min剂量时可以获得理想的效果。
（六）强心剂
强心剂主要适用于快速心房纤颤或扑动诱发的肺水肿。2周内未用过洋地黄类药物者，可用毒毛花苷K 0.25 mg或毛花苷C 0.4～0.8 mg溶于葡萄糖内缓慢静脉注射，也可选用氨力农静脉滴注。
（七）β2受体激动剂
已有研究表明雾化吸入长效、短效β2受体激动剂，如特布他林或沙美特罗可能有助于预防肺水肿或加速肺水肿的吸收和消散，但其疗效还有待于进一步验证。
（八）肾上腺糖皮质激素
对肺水肿的治疗价值存在分歧。一些研究表明，它能减轻炎症反应和微血管通透性，促进表面活性物质合成，增强心肌收缩力，降低外周血管阻力和稳定溶酶体膜。可应用于高原肺水肿、中毒性肺水肿和心肌炎合并肺水肿。通常用地塞米松20～40 mg/d或氢化可的松400～800 mg/d静脉注射，连续2～3天，但不适合长期应用。
（九）减少肺循环血量
患者坐位，双腿下垂或四肢轮流扎缚静脉止血带，每20分钟轮番放松一肢体5分钟，可减少静脉回心血量。适用于输液超负荷或心源性肺水肿，禁用于休克和贫血患者。
（十）机械通气
出现低氧血症和（或）CO2潴留时，可经面罩或人工气道机械通气，辅以3～10 cmH2O呼气末正压。可迅速改善气体交换和通气功能。但无法用于低血压和休克患者。
（刘 晗）