第三节 肝性脑病
肝性脑病（HE）过去称肝性昏迷，是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合病征，主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。门体分流性脑病（PSE）强调门静脉高压，门静脉与腔静脉间有侧支循环存在，从而使大量门静脉血绕过肝脏流入体循环，是脑病发生的主要机制。亚临床或隐性肝性脑病指无明显临床表现和生化异常，仅能用精细的智力试验和（或）电生理检测才可做出诊断的肝性脑病。
一、发病原因
大部分肝性脑病是由各型肝硬化引起的，也可由改善门静脉高压的门体分流手术引起，如果连亚临床肝性脑病也计算在内，则肝硬化发生肝性脑病者可达70%。小部分肝性脑病见于重症病毒性肝炎、中毒性肝炎和药物性肝病的急性或暴发性肝功能衰竭阶段。更少见的病因有原发性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、严重胆道感染等。肝性脑病特别是门体分流性脑病常有明显的诱因，常见的有上消化道出血、大量排钾利尿、放腹腔积液、高蛋白饮食、催眠镇静药、麻醉药、便秘、尿毒症、外科手术、感染等。
二、发病机制及病理生理
肝性脑病的发病机制目前尚未尽知。但普遍认为其病理生理基础是肝功能衰竭和门体静脉之间有手术分流或自然形成的侧支循环。由于肝功能减退，解毒作用降低，维持脑功能所必需的物质减少，而含氮等毒性物质得不到肝脏有效的解毒；广泛门腔静脉之间的分流，使有毒物质得以绕过肝脏，直接经侧支入循环而达脑部；此外大脑敏感性增加也可能是重要因素。肝性脑病时体内代谢紊乱是多方面的，脑病的发生是多种因素作用的结果。
（一）氨中毒学说
血氨增高是肝性脑病的临床特征之一，肠道细菌的尿素酶和氨基酸氧化酶能作用于含氮物质而产生氨，正常人每天从胃肠道吸收氨4 g，肾脏和骨骼肌也产生氨。在脑组织中大量氨与α-酮戊二酸结合成谷氨酸时，导致三羧酸循环障碍，严重影响细胞代谢和能量来源，引起高能磷酸化合物浓度降低，使大脑细胞的能量供应不足，不能维持正常功能；还可进一步产生谷氨酰胺，而谷氨酰胺是一种有机渗透质，可导致脑水肿；谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质，其缺少可以使大脑抑制增加；氨是一种具有神经毒性的化合物，可致中枢神经直接损害。
影响氨中毒的因素很多，如血pH，NH3和NH4+的相互转化受pH值的影响，结肠的pH＞6时，氨以游离有毒性的NH3的形式弥散入血；pH＜6时，则以NH4+的形式从血液转至肠腔，随粪排出。肾脏所产的氨的排泄也与肾小管滤液的酸碱度有关，呈碱性时，大量氨吸收入血；呈酸性时，氨大量进入肾小管腔与酸结合，以铵盐的形式排出体外。且NH3较易通过血-脑屏障而引起氨中毒，凡能引起碱中毒的因素均能增加氨的毒性。氨能刺激呼吸中枢，故肝性脑病常有过度通气及呼吸性碱中毒，加重血氨增高。血容量过低、缺氧、感染等均能增加氨的毒性。血氨增高在发病机制中十分重要，临床治疗也常收到一定效果，但血氨增高与昏迷程度可不平行，有的病例血氨并不增高，说明氨中毒不是肝性脑病的唯一病因。
（二）氨、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用
甲基硫醇是蛋氨酸在肠道内被细菌代谢的产物，甲基硫醇及其转变的二甲基亚砜均可引起昏迷。肝臭可能是甲基硫醇和二甲基二硫化物挥发的气味。严重肝病血中甲基硫醇浓度增高，伴肝性脑病者增高更明显。短链脂肪酸（主要指戊酸、己酸和辛酸）在肝性脑病患者血浆和脑脊液中明显增多。在动物实验中，单独使用氨、硫醇和短链脂肪酸中的任何一种，如剂量较小，进入大脑浓度较低，不足以引发肝性脑病；若联合使用即使剂量不变，也能引发脑病症状。为此有人提出三者协同作用，可能在发病机制中占有重要地位。
（三）假性神经递质学说
食物中的酪氨酸、苯丙氨酸等芳香族氨基酸，经肠菌脱羧酶的作用，分别转变为酪胺和苯乙胺，在脑内经羟化酶的作用分别形成鱆胺（β-羟酪氨）和苯乙醇胺，后二者的化学结构与神经递质去甲肾上腺素相似，但传递神经冲动的作用很弱，因此称为假性神经递质，使大脑皮质产生异常抑制，出现意识障碍与昏迷。正常锥体外系基底核保持抑制与兴奋的平衡，当多巴胺被假神经递质取代后，则乙酰胆碱能占优势，出现扑击震颤。左旋多巴能通过血-脑屏障，故临床上曾使用左旋多巴治疗肝性脑病，但疗效不肯定。到目前为止，假神经递质的理论还未得到完全证实。
（四）氨基酸代谢不平衡学说
患者血浆中芳香族氨基酸如苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸增多；而支链氨基酸如缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸减少，两种氨基酸代谢呈不平衡现象。肝功能衰竭时胰岛素在肝内灭活作用降低，血浓度增高，而胰岛素有促进支链氨基酸进入肌肉组织的作用，致血浆含量降低。脑中增多的色氨酸可衍生更多的对中枢神经有抑制作用的递质5-羟色胺，有拮抗去甲肾上腺素的作用，而致昏迷。γ-氨基丁酸（GABA）是哺乳动物大脑中主要的抑制性神经递质，由肠道细菌产生。近年发现在实验性肝性脑病的动物模型中GABA血浆浓度增高，脑组织中受体增多，血-脑屏障的通透性也增高。有人认为昏迷与其有关。
（五）γ-氨基丁酸/苯二氮䓬（GABA/BZ）复合受体学说
GABA是哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质，肝性脑病患者GABA浓度增高，血-脑脊液屏障通透性也高，大脑突触后神经元的GABA受体增多。这种受体不仅与GABA结合，还与巴比妥类和苯二氮䓬类药物结合，故称为GABA/BZ复合体。该受体激动可促进氯离子进入突触后神经元，引起神经传导抑制。近期研究发现，氨本身可直接增加GABA神经递质抑制神经活性的能力，而且能通过其与内源性苯二氮䓬受体协同作用抑制中枢神经系统功能。
三、临床表现
临床表现往往因原有肝病的性质、肝细胞损害的轻重缓急，以及诱因的不同而很不一致。急性肝性脑病常见于急性重型肝炎所致的急性肝功能衰竭，诱因不明显，患者在起病数日内即进入昏迷直至死亡，昏迷前可无前驱症状；慢性肝性脑病多见于肝硬化患者，常有诱因，以慢性反复发作性木僵与昏迷为突出表现。还包括高级神经功能紊乱（智力和人格障碍、痴呆、构建不能、意识障碍）、神经肌肉障碍（扑翼样震颤、反射亢进、肌阵挛）及较少的帕金森病和进行性下肢麻痹。肝性脑病常伴脑水肿，可出现颅内压增高的临床表现。肝功能损害严重的患者常有明显黄疸、出血倾向和肝臭，易并发各种感染、肝肾综合征等，使临床表现更加复杂。
根据意识障碍程度，神经系统表现和脑电图改变，将肝性脑病分为四期（表4-2）。
表4-2 肝性脑病的临床分期
Ⅰ期（前驱期）：轻度的性格改变和行为异常，如欣快激动或淡漠少言，衣冠不整或随地便溺。应答尚准确，但吐词不清或缓慢。不能完成简单的计算和智力构图（如搭积木、用火柴摆五角星等），可有扑翼样震颤。脑电图多正常。此期历时数日或数周，有时症状不明显，易被忽视。
Ⅱ期（昏迷前期）：以意识错乱、嗜睡障碍、行为失常为主。前一期的症状加重，嗜睡或昼睡夜醒。定向力和理解力均减退，对时、地、人的概念混乱，言语不清、举止反常也常见。可有幻觉、恐惧、狂躁，而被视为一般精神病。此期患者有明显神经体征，如腱反射亢进、肌张力增高、踝阵挛及Babinski征阳性等。此期扑翼样震颤存在，可出现不随意运动及运动失调，脑电图有特征性异常。
Ⅲ期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主，各种神经体征持续或加重，大部分时间患者呈昏睡状态，但可唤醒。醒时尚可应答，常伴有神志不清和幻觉。扑翼样震颤仍可引出。肌张力增加，四肢被动运动常有抵抗力。锥体束征常呈阳性，脑电图有异常波形。
Ⅳ期（昏迷期）：神志完全丧失，不能唤醒。浅昏迷时，对痛刺激和不适体位尚有反应，腱反射和肌张力仍亢进；由于患者不能合作，扑翼样震颤无法引出。深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥、踝阵挛和过度换气。脑电图明显异常。
以上各期的分界不很清楚，前后期临床表现可有重叠，病情发展或经治疗好转时，程度可进级或退级。少数慢性肝性脑病患者由于中枢神经不同部位有器质性损害而出现智能减退、共济失调、锥体束征阳性或截瘫，这些表现可能暂时存在，也有成为永久性的。
四、辅助检查
（一）实验室检查
1．肝功能检查
了解肝损害的程度、肝脏的储备功能及病情的严重度和预后。包括：①血清胆红素。②血清总蛋白、白蛋白、球蛋白。③血清酶学，ALT、AST、AKP、GGT。④血清总胆固醇及胆固醇酯。⑤凝血酶原时间/活动度。
2．血氨检查
正常人空腹静脉血氨为40～70μg/dL，慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑病患者多有血氨增高；急性肝功能衰竭所致脑病的血氨多正常。动脉血氨含量通常较静脉血氨含量高0.5～2倍，且较后者分布均匀稳定，脑中代谢的NH4+主要来自动脉血，因此动脉血氨含量与脑摄取的氨量呈线性相关性，且与肝性脑病的分级呈明显正相关，而静脉血氨含量则否。
3．血浆氨基酸检查
检查血中BCAA及AAA含量，以了解BCAA与AAA的克分子比值，正常时BCAA/AAA克分子比＞3，肝性脑病时比值＜1。
（二）电生理检查
1．脑电图（EEG）
对肝性脑病判断预后有一定价值，且较敏感，但对肝性脑病的诊断无特异性，因为在代谢性脑病时亦可出现类似变化，故EEG只提示脑功能的改变。典型的改变为节律变慢，主要出现普遍性每秒4～7次θ波或三相波，也可有每秒1～3次的δ波。昏迷时两侧同时出现对称的高波幅δ波，对诊断及预后的判断有意义。
2．诱发电位
用电刺激以诱发大脑的电位变化，并与正常者相比较，对诊断轻微肝性脑病有一定参考意义。可分为视觉诱发电位（VEP）：用大脑分析仪测定光刺激视觉引起大脑枕叶皮层电位的变化，个体差异性较大，易受患者心理状况的影响；听觉诱发电位（AEP）：用微机控制产生的声音刺激，以诱发CNS的电位，一般认为较VEP敏感；躯体感觉诱发电位（SEP）：刺激正中神经，以诱发皮层的电位变化，其诊断亚临床肝性脑病价值较大。
3．心理智能测验
心理智能测验亦称心理测验，测验内容包括书写、构词、画图、搭积木、用火柴杆搭五角星及数字连接试验等。对诊断早期肝性脑病包括亚临床脑病意义最大。
4．影像学检查
影像学检查主要用磁共振成像（MRI）及质子磁共振分光镜术（MRS）。肝硬化患者白质及灰质中肌醇/肌酐与胆碱/肌酐二者的比值明显减低，而谷氨酰胺/谷氨酸的比值则明显增高；MRI可见基底核出现清晰的高密度信号。目前认为MRS、MRI可更早期、客观地发现肝硬化患者的脑代谢异常。这对轻微肝性脑病的早期诊断可提供一些线索。
五、诊断及鉴别诊断
肝性脑病一般诊断不难。主要诊断依据为：①严重肝病和（或）广泛门体侧支循环。②精神紊乱、昏睡或昏迷。③有肝性脑病的诱因。④明显肝功能损害或血氨增高，扑翼样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值。
轻微肝性脑病的诊断目前尚无统一诊断标准。下列检查异常可提示诊断：①特殊智力定量检查（如数学连接试验、数字符号试验和木块图试验）。②诱发电位（EP）。③MRI或MRS检查。目前对各种检查的标准及评价尚不统一。
以精神症状为唯一突出表现的肝性脑病易被误诊为精神病，因此凡遇精神错乱患者时应警惕肝性脑病的可能性。肝性昏迷还应与可引起昏迷的其他疾病，如糖尿病、低血糖、尿毒症、急性脑血管病、脑部感染和镇静剂过量等相鉴别。进一步追问病史，检查肝脏大小、肝功能、血氨、脑电图等项将有助于诊断与鉴别论断。
六、治疗
目前肝性脑病尚无特效疗法，应采取非特异性的综合治疗。(https://www.daowen.com)
（一）清除诱因
大多数肝性脑病发生都有明显的诱因：如上消化道出血、大量放腹腔积液、大量排钾利尿、便秘、尿毒症、高蛋白饮食、服用安眠药或麻醉药、感染等。这些诱因是可避免或可治疗的。治疗诱因、避免肝性脑病的发生和进一步发展是最基本的治疗策略。
（二）减少肠道内有毒物质的产生和吸收
1．饮食指导
开始数日内禁食蛋白质。每日供给热量5～6.7 kJ，以糖类为主，可逐步增加蛋白质至40～60 g/d，以植物蛋白最好，其含蛋氨酸、芳香族氨基酸较少，含支链氨基酸较多，此外含非吸收性纤维，有利肠道酵解产酸排氨及通便。
2．清洁、酸化肠道
人体肠道中的氨50%左右产生于结肠细菌，因此清理肠道是快速而有效的方法。清除肠内积食、积血或其他含氮物质，可用生理盐水、磷酸盐或弱酸性溶液灌肠，或口服、鼻饲33%硫酸镁30～60 mL导泻。对急性门体分流性脑病昏迷患者用66.7%乳果糖溶液500 mL灌肠应作为首选治疗，应用剂量以调节到每日排粪2～3次，粪pH5～6为宜；但肝性脑病患者多伴有门静脉高压性肠病，酸性灌肠液浓度应用不当或频繁使用可加重肠黏膜损害。
乳果糖是人工合成的双糖（乳糖和果糖），人类小肠细胞的微绒毛无分解乳果糖的双糖酶，所以乳果糖不被小肠吸收。起效的初始部位在结肠，乳果糖被结肠菌丛酵解，能增加大便次数，减少肠道谷氨酰胺转换成氨或α-酮戊二酸的能力，从而减少氨负荷，降低血氨水平。乳果糖因其治疗有效性和无严重的副反应，长期以来是使用最多的治疗肝性脑病的药物。体外试验证明乳果糖减少肠道需氧菌数量，降低粪便pH，降低血氨浓度。基于氨中毒学说和乳果糖的有效性和安全性，TIPS术后患者和门静脉高压的肝硬化患者预防性地常规应用乳果糖。
近年来中医药治疗肝性脑病取得了长足进展，应用中药单、复方保留灌肠治疗肝性脑病在临床促醒、通便、减少肠道内有毒物质的产生和吸收、改善肝功能等方面取得了良好疗效。常用的为大黄煎剂，复方大黄煎剂（生大黄、乌梅、芒硝）。
3．抑制肠道菌群
应用一些不吸收的抗菌药物，以减少细菌分解蛋白质等产生大量的氨或毒性物质。口服新霉素2～4 g/d，可抑制厌氧菌和类杆菌的生长，减少内源性氨的生成。但长期服用少数患者可出现听力或肾功能减损，故服用新霉素不可超过1个月。亦可选用卡那霉素、庆大霉素、巴龙霉素、去甲万古霉素、替硝唑、甲硝唑、氟喹诺酮、利福昔明等，均有良效。但这些药物都有一定副反应，有可能造成菌群失调，故不可长期服用。幽门螺杆菌可产生尿素酶，导致尿素分解，血氨升高，促进肝性脑病的发展，但其对肝性脑病发生的作用及根除治疗的价值仍需进一步研究。乳酸杆菌及其他肠道有益菌制剂的运用可产生乳酸，使结肠内pH降低，减少氨的吸收，还可抑制革兰阳性杆菌繁殖，从而减少氨的生成。也有研究发现新霉素与乳果糖合用治疗亚临床肝性脑病有协同作用。这种效果在对单独使用乳果糖无效的患者更为突出，而其他抗生素之间无协同作用。
（三）降氨药物的应用
1．谷氨酸钠与谷氨酸钾
二者在ATP及镁离子作用下，可与氨结合形成谷氨酰胺和水而排出体外。每次用四支，谷氨酸钾、谷氨酸钠比例视血清钾、钠浓度和病情而定，尿少时少用钾剂，明显腹腔积液和水肿时慎用钠剂。此类药为强碱弱酸盐，故有碱中毒者，一般不用（每支谷氨酸钠5.75 g/20 mL，含钠34 mmol；每支谷氨酸钾6.3 g/20 mL，含钾34 mmol）。
2．精氨酸
10～20 g/d，该药可促进鸟氨酸循环，使氨在形成尿素的过程中被清除，但精氨酸的作用需要依赖于肝脏功能，当严重肝功能衰竭时，常缺乏鸟氨酸氨基甲酞转移酶和精氨酸酶而不易发挥脱氨作用，故效果较差。并且要注意精氨酸为酸性液。
3．L-鸟氨酸-L-天冬氨酸
20 g/d，其中鸟氨酸参与尿素循环，激活尿素合成过程中的关键酶，提供反应底物；门冬氨酸间接参与三磷酸循环及核酸合成；还可通过转氨作用，生成谷氨酸盐。
4．苯甲酸盐
苯甲酸盐与氨结合后以马尿酸盐的形式排泄而使血氨下降。
（四）支链氨基酸的应用
由于支链氨基酸/芳香族氨基酸的比例失调，可以改变两种氨基酸进入血-脑脊液屏障的比例，通过调节支链氨基酸的比例，减少芳香族氨基酸进入中枢神经系统达到治疗作用。临床常用的支链氨基酸液已证实在治疗肝性脑病过程中发挥一定疗效。但口服支链氨基酸用于预防和治疗慢性肝性脑病仍分歧，仅建议用于不耐受蛋白质的进展期肝硬化患者，摄入足量富含支链氨基酸的混合液对恢复患者的正氮平衡是有效和安全的。
（五）改善神经递质
针对假性神经递质学说和GABA/BZ复合受体学说有以下药物尝试：
1．左旋多巴
左旋多巴为多巴胺前体，转化为多巴胺后可以阻止假性神经递质-鱆胺的作用，使患者意识转清。口服2～4 g/d或5 g/d灌肠，亦可静滴0.2～6 g/d，但左旋多巴对肝脏有明显的损害作用，目前较少应用。
2．溴隐亭
为多巴胺受体激动剂，本药对应用新霉素和乳果糖治疗无效的慢性肝性脑病患者有较好的疗效。用量为：开始口服2.5 g/d，每3天递增2.5 g/d，达到15 g/d时维持剂量。
3．氟马西尼
为一种苯二氮䓬受体拮抗剂，对肝性脑病有一定疗效，用量为1～2 mg/d静脉注射。氟马西尼不是对所有肝性脑病有效，可能与同时存在颅压升高、脑水肿、低氧、低血糖、肝功能衰竭终末期有关。
4．纳洛酮
为特异性吗啡受体拮抗剂，易通过血-脑脊液屏障，能抑制腺垂体释放β-内啡肽，使β-内啡肽失活，从而阻断β-内啡肽所致的脑损伤过程。纳洛酮可减轻中枢性呼吸抑制，提高神经元的兴奋性，促进意识障碍患者清醒，缩短意识障碍持续时间。但这类药实际疗效评价不一，临床工作中不做常规推荐。
（六）人工肝
人工肝是指具有肝脏功能的体外装置或方法，是借助非药物性治疗手段或装置，初步纠正由于肝功能衰竭所产生的严重代谢紊乱，清除所蓄积的相关毒素，以暂时替代肝脏功能。连续性血液滤过透析（CHDF）与分子吸附再循环系统（MARS）是近年先后用于肝功能衰竭治疗的新型血液净化技术，能全面清除蛋白结合毒素及水溶性毒素（血氨、肌酐等），对肝功能衰竭并发肝性脑病患者的临床症状有明显改善作用。对于肝细胞能够迅速再生的可逆性肝功能衰竭，通过人工肝支持治疗，患者可得以生存；对于不可逆性肝功能衰竭，人工肝则是通向肝移植的桥梁。适用于急性肝性脑病患者，可以在短时间内清除血液中的毒性物质，故人工肝治疗对急性肝性脑病提供了新的治疗途径。在行人工肝治疗过程中，还可补充蛋白质、凝血因子、免疫因子等有用物质，清除芳香族氨基酸、纠正电解质紊乱及酸碱失衡，因此效果较好。
（七）门体分流栓塞术
门体分流栓塞术常用的途径有：经皮逆行经腔静脉栓塞术、经皮经肝门静脉栓塞术。栓塞材料可为不锈钢螺栓或乳胶气囊。栓塞术后分流消失、血氨下降、脑病发作减少。门体分流栓塞术的并发症有发热、一过性胸腔积液、腹腔积液和轻微的食管静脉曲张，对于轻微的食管静脉曲张无严重后果不需治疗。然而患者有发生门静脉高压并发症的危险。
（八）肝移植
包括肝细胞移植和原位肝移植两种类型。不同方法的肝细胞移植，如脾内、腹腔及腹腔内肝细胞微载体移植技术均可显著延长肝性脑病的生存期。外科技球的进展和免疫抑制剂的应用使得原位肝移植得以广泛开展，国外学者认为对有适应证的患者，行肝移植是慢性肝性脑病理想的治疗手段。
（九）对症、支持治疗
1．营养治疗
肝性脑病患者营养治疗的重点不在于限制蛋白质的摄入，其主要目的在于促进机体的合成代谢，抑制分解代谢，保持正氮平衡。急性肝性脑病患者在首日可禁食蛋白质食物，给予葡萄糖保证能量的供给。不建议连续数日禁食蛋白质，应保持蛋白质摄入量在40 g/d以上，随病情好转，神志清醒逐渐增加蛋白质量至每日1.0～1.5 g/kg。肝病患者首选植物蛋白和奶制品蛋白，因为含热量高，且前者富含支链氨基酸和非吸收性纤维，有利于维持结肠正常菌群和酸化肠道。另外，要给予足量的糖类和维生素。
2．维持水、电解质及酸碱平衡
保证每日进出水量的平衡，积极纠正电解质及酸碱失衡。每日入液总量以不超过2500 mL为宜。
3．加强基础治疗，控制并发症
酌情输注鲜血、血浆或白蛋白，提高血浆胶体渗透压；积极治疗低氧血症和脑水肿；预防和治疗出血和细菌感染。
七、预后
诱因明确且容易消除者预后良好。有腹腔积液、黄疸、出血倾向的患者提示肝功能很差，其预后也差。暴发性肝功能衰竭所致的肝性脑病预后最差。
由于肝性脑病的发病机制尚不完全明确，各种药物治疗非常有限，人工肝及肝移植在临床应用中由于费用昂贵及技术问题得不到普及，故进一步明确肝性脑病的发病机制，找到一条治疗肝性脑病的最佳途径是科研工作者和临床医师研究的主要方向。
（刘 晗）