TBG的遗传异常

TBG的基因定位于人类X染色体长臂（Xq22.2），家族性的TBG异常主要是X染色体连锁的基因突变[25]。通常，正常的TBG（TBG-N）存在很高的甲状腺激素亲和力[T4 （Ka）： 10-10 mol/L；T3（Ka）：10-9 mol/L]，可以结合血清中75%的TT4和TT3，因此TBG作为最主要的甲状腺转运蛋白，它的遗传异常对甲状腺激素的浓度会产生最深远的影响，也是人们研究最深入的。临床上根据TBG缺陷影响的程度不同分为完全的TBG缺乏（TBG-CD）、部分的TBG缺乏（TBG-PD）和TBG过多（TBG-E）。由于TBG的X连锁特点，患有家族性TBG-CD的男性体内检测不到TBG基因的存在，与该男性相关的女性携带者（包括其母亲和女儿）可以检测到体内TBG的浓度为正常人的一半。患有家族性TBGPD的男性，与该男性相关的女性携带者的TBG浓度常常超过正常值的一半。患有TBG-E的男性体内TBG的浓度为正常值的2～4倍，这与女性患者的TBG水平一致。以上现象表明，正常和突变的等位基因对疾病的贡献是相等的。在特殊的情况下，选择性X染色体失活可以导致杂合子女性出现纯合子状态的TBG完全缺乏。遗传性TBG缺乏可以通过血清中变性TBG（dnTBG）的水平和其理化性质的改变进一步诊断。理化性质的改变主要包括免疫标识特征的改变、等电点聚焦模式的改变、当暴露在不同的温度和pH的情况下失活率的改变和与甲状腺激素结合的亲和力的改变。更精确的TBG缺陷的诊断需要对TBG基因进行测序，目前已发现的TBG的变异体及基因突变详见表8-3。

表8-3　常见TBG变异体及其基因突变

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注：a为成熟蛋白质第一个氨基酸密码子开始，从N-端到C-端进行编号，表中数字为发生突变的密码子的位置。b为fs代表移码突变。c为del 代表基因缺失。d为add 代表基因插入。

TBG-CD的定义为在杂合子中检测不到血清TBG的水平或者检测到的水平低于正常值的0.03%；用最敏感的放射免疫法（RIA）测定的数值低于5ng/dL。在男性新生儿中的患病率为1∶15 000。25种TBG的变异体可以产生这种表型，其中包括18种变异体存在缩短的TBG分子。TBG-PD是最常见的TBG遗传异常，新生儿中的发病率为1∶4 000。由于杂合子女性的TBG水平常可达到正常范围，所以单纯通过血清TBG浓度的测定很难鉴定出来。与TBG完全缺乏的基因基础不同，所有的TBG-PDs都存在错义突变。能引起TBG-PD的遗传异常中，约3/5为单个核苷酸的置换，由于TBG的常规检查灵敏度不够高，有些突变同TBGCD相重合。目前已经发现12种不同的突变可以引起TGB-PD，其中11种涉及TBG的完全突变。常见的TBG-D突变位点包括TBG-poly（283位的亮氨酸突变为苯丙氨酸）、TBG-slow（171位的天冬氨酸突变为天冬酰胺）、TBG-Chicago（309位的酪氨酸突变为苯丙氨酸），还有未能发现具体突变位点的TBG-C1和TBG-F。这5个变种所代表的TBG的多态性存在于特定的人群。例如，在法国、加拿大、日本和中国台湾的汉族人群中TBG-poly的等位基因频率范围从16%至31%，在非洲的太平洋岛民和黑人群体中TBG-slow的等位基因频率从2%至 16%。

TBG-E比TBG缺乏患病率低，新生儿患病率从1∶6 000到1∶40 000。考虑到一些新生儿存在非遗传一过性TBG过多，遗传性的TBG-E的发病率保守估计约在1∶25 000。早期，人们未能发现TBG-E的基因编码和启动子区存在任何缺陷，直到1995年，Mori等在两个家族的研究中发现TBG基因的扩增增加。通过高效液相色谱法检测PCR的扩增产物发现TBG的基因较正常人存在2～3的增加，导致了TBG-E。正如推测的那样，人们在TBG-E突变的纯合子男性血清中检测到了2～3倍的TBG。