（二）分子遗传学

单羧酸转运蛋白8基因的突变（MCT8）是本病的发病原因。MCT8和与其高度同源的MCT10蛋白已被证明是具有特定活性的甲状腺激素转运蛋白。MCT8和MCT10具有相同的基因结构，由6个外显子和5个内含子组成，其第一个内含子（约100kb）特别长。MCT10基因位于常染色体16q21-q22上，是编码515个氨基酸的蛋白质。MCT8基因位于性染色体Xq13.2上，有两个翻译起始位点，编码含有613个（长）或539个（短）氨基酸的蛋白质产物。目前对MCT8野生型和突变型的体外研究都是针对其短链氨基酸进行的，MCT8长链氨基酸的氨基端的重要意义仍需进一步阐明。与MCT10蛋白一样，MCT8蛋白质也含有12个假定的跨膜结构域（TMDs），其N-末端和C-末端均定位于细胞膜内。这些氨基酸的顺序是相同的，并且在MCT10和MCT8中占据着相应的位置，表明这些蛋白质之间具有较高的同源性，特别是它们的TMDs区域。(https://www.daowen.com)

目前有100多个家系已经确定了MCT8的突变，这些突变包括：①影响一个或多个外显子的大的缺失。②较小的缺失或插入导致阅读框的移位，导致多肽序列的改变和（或）蛋白质的截断。③无意义突变导致的蛋白质的截断。④3个核苷酸变化导致的单个密码子的缺失或插入。⑤单核苷酸的变化引起氨基酸的替换。⑥一个剪接位点突变，导致94个氨基酸和3个TMD结构域的缺失。较大的缺失、框移和无义突变对MCT8的功能有明显的损害。单个氨基酸替换、缺失或插入引起的功能性改变，一直在野生型或MCT8突变体的转染细胞中进行研究。大多数突变会导致由MCT8介导的甲状腺激素的转运几乎完全丧失。至于突变位点与MCT8功能障碍的关系，可能与做功能性研究的细胞类型有关。最近的研究表明，致病性的突变对MCT8功能的干扰，有两种不同的机制。一些突变可能干扰MCT8蛋白质的正确折叠和向质膜的转运过程，另外一些突变并不影响MCT8的这种加工过程，而是直接阻碍其与底物的结合或转运底物。