（四）动物模型

人类和动物的研究表明，MCT8在多种组织中表达，包括脑、肝脏、肾脏、心脏、骨骼肌和甲状腺。对于小鼠脑组织中MCT8的表达分布，Heuer和他的同事已经进行了详细研究，MCT8主要是在不同脑区的神经元中表达，包括海马、大脑皮质、纹状体、下丘脑和小脑。MCT8也在毛细血管内皮细胞、脉络丛和位于第三脑室的脑室管膜细胞中表达。MCT8在神经元中的表达与DIO3的表达是一致的，DIO3催化T3的降解。但是DIO2催化T4向T3的转化，其主要在邻近的星形胶质细胞上表达。

另一种甲状腺激素转运蛋白OATP1C1，对T4比对T3有更高的专一性，在脑组织中选择性地表达。在小鼠脑内，OATP1C1主要位于毛细血管、脉络丛以及星形胶质细胞中。然而，在人类的脑中，OATP1C1在内皮中的表达不是很丰富。基于对老鼠和人类大脑的研究，发现存在两种T3在神经元中的代谢途径。第一条途径涉及的步骤包括：①由MCT8和OATP1C1介导T4 转运通过血脑屏障。②由OATP1C1介导的星形胶质细胞对T4的摄取。③在星形胶质细胞中由DIO2介导的T4向T3的转换。④在星形胶质细胞中由未知的转运体介导T3的释放。⑤MCT8介导的神经元细胞对T3的摄取；神经元也可能表达DIO3，降解T3，终止其活性。第二途径中，特别强调了MCT8的作用。MCT8转运T3通过血脑屏障，MCT8转运T3进入神经元和少突胶质细胞。然而这种模式是过于简单化了，因为它忽略了甲状腺激素通过血脑屏障时，MCT8和OATP1C1的共同作用；以及之后甲状腺激素被室管膜细胞的摄取（如下丘脑区的室管膜细胞）。(https://www.daowen.com)

Trajkovic和他的同事、Dumitrescu和他的同事，以及Wirth 和他的同事研究了MCT8基因敲除小鼠（MCT8 KO）。与有严重的神经系统表现特征的MCT8突变的男性患者相比，无论是杂合子MCT8 KO雄性小鼠还是纯合子MCT8 KO雌性小鼠均未出现明显的神经系统表型。然而，它们却表现出与MCT8突变的患者相同的甲状腺异常的生化改变（即明显降低的血清T4、明显增加的血清T3和轻微升高的TSH）。此外，MCT8 KO小鼠还表现出以下特点：①脑组织对T4摄取几乎正常，而对T3的摄取受损。②大脑中T4和T3含量下降。③脑组织中DIO2和DIO3活性下降。④肝脏对T4和T3的摄取正常。⑤肾脏对T4和T3的摄取增加。⑥肾脏中T4和T3的含量升高。⑦DIO1在肝脏和肾脏中的活性增强。MCT8 KO小鼠肾脏对T4和T3的摄取反常增加的原因不清，肾脏中T4含量和DIO1的表达的升高共同出现，可能导致肾脏中T4向T3转化的增强，解释了血清T4水平的下降和血清T3水平的升高。此外，MCT8在甲状腺分泌甲状腺激素过程中起着重要的作用。MCT8突变导致T4分泌水平的明显升高和由DIO1介导的甲状腺内T4到T3转化的增加。因此，在MCT8缺陷的人类和小鼠中，血清T3/T4比值的升高可能在很大程度上是由于甲状腺和肾脏中DIO1介导的T4向T3转化增加的结果。DIO1 KO和DIO1 / MCT8双基因敲除小鼠的血清甲状腺激素水平无差异，也证实了以上结论。MCT8在下丘脑中表达，其作用失活导致下丘脑内T3水平下降，引起甲状腺轴的负反馈调节，推测其失活导致了血清TSH水平的增加。

MCT8 KO小鼠缺乏明显的神经系统表型，这与AHDS患者中严重的精神运动发育迟滞形成了强烈的对比。这表明，与人类的大脑相比，小鼠大脑中的甲状腺激素的转运并不是严格依赖于MCT8。最近的一个研究也支持这个观点，研究表明不仅是MCT8 KO小鼠，OATP1C1 KO小鼠也缺乏显著的表型。然而，MCT8 / OATP1C1 双敲除小鼠在不同的脑区发育过程中表现出明显的缺陷，以及显著的神经系统表型，例如运动功能缺陷。MCT8 / OATP1C1双敲除小鼠大脑T4和T3水平有明显的降低，这与甲状腺激素反应基因的表达受损和甲状腺激素依赖的发育过程障碍有关（如神经元细胞的分化和髓鞘的形成）。人类脑中OATP1C1在甲状腺激素转运中的重要性仍需要更进一步地阐明。目前为止，人群OATP1C1突变尚未见报道。