碘化物氧化和有机化障碍

碘化物的氧化和有机化是由位于顶体滤泡细胞膜内的甲状腺过氧化物酶（TPO）催化的。TPO还在甲状腺球蛋白中催化碘化酪氨酸残基偶联成为碘化甲状腺原氨酸，主要产物为T4，这是由于其内的pH环境更适合二碘脱碘酶（DTT）的活性[32]。内源性H2O2是碘化酪氨酸碘化和偶联的氧化剂，它由位于顶体滤泡细胞膜上的DUOX2-DUOXA2酶催化NADPH和O2的反应所产生[33]。

因此，碘化物氧化和有机化缺陷可以来自TPO或H2O2产生系统的异常。碘化物有机化障碍会造成甲状腺激素减低甚至缺如，TSH会强烈刺激碘化物转运和甲状腺球蛋白的合成，因此碘化物的摄取和血清甲状腺球蛋白会增高，细胞内碘化物浓度会增加。碘化物有机化程度可以由放射性碘测定来量化。

1.H2O2生成系统缺陷：Moreno等报道了第一例因DUOX2基因的纯和性突变所造成的完全性碘化物有机化障碍的患者，其提前出现的终止密码子造成的截断蛋白缺乏功能区域。另外有3名携带DUOX2杂合性突变的患者存在部分性的碘化物有机化障碍，他们出生时有轻度的甲减，但成年后甲功恢复了正常。在此之后，文献中陆续报道了更多的携带DUOX2突变的患者[33-34]，他们通常表现为轻度甲减，但严重甲减也有报道[35]。由于报道中发现部分携带双等位基因杂合突变的患者，并未出现完全性甲减[34]，这提示遗传背景和环境因素可能同时作用于本病的发病过程当中。目前尚未发现DUOX1基因的突变。(https://www.daowen.com)

在一项针对11名部分性碘化物有机化障碍的先天性甲减患者的研究中发现了一例携带DUOXA2纯合性突变（T246X）的患者。她仅表现为一过性甲减，提示DUOXA1可能会部分代偿DUOXA2的活性[36]。另有一名患者的两条等位基因中，一条存在DUOXA2基因突变，另外一条存在43kb的缺失，造成DUOX2、DUOXA1和DUOXA2基因的缺失[37]。尽管这名患者的DUOXA2活性完全缺失，减低的DUOX2和DUOXA1活性仍可使患者表现为一过性甲减。这提示DUOX/DUOXA体系可以充分地互相代偿以满足患者对于T4的需求。

2.甲状腺过氧化物酶缺陷：大多数碘化物氧化和有机化缺陷都是TPO异常引起，呈常染色体隐性遗传模式。包括酶产生障碍或与亚铁或底物结合位点的缺陷[38]。多数患者表现为碘化物氧化和有机化功能完全丧失，导致无法产生T4或T3。在一项对35个荷兰家系的研究中，共发现了16处TPO基因的突变，其中最常见的是位于外显子8的GGCC序列重复（发生于36%的等位基因）。在本研究中，13个家系中的患者是纯合性突变，16个家系中的患者是复合杂合性突变，4个家系中的患者是单一杂合性突变，1个家系中未发现突变[39]。其他已报道的关于TPO基因突变的病例可见综述[38]。