甲状腺球蛋白（Tg）合成障碍

甲状腺球蛋白（Tg）合成于甲状腺内，对于甲状腺激素合成至关重要。Tg基因大于300kb，包括48个外显子。Tg的分子结构与其糖基化程度密切相关，影响着甲状腺激素的合成。

如果患者表现为中重度甲减，血清Tg水平较低，尤其在TSH刺激后的血清中碘蛋白和尿液中碘多肽仍无增高的话，应该高度怀疑Tg合成障碍。Tg合成缺陷通常呈常染色体隐性遗传，但也有单一杂合突变病例报道[40]。(https://www.daowen.com)

由于Tg基因较大，所以突变的确认存在一定的困难。目前在人类Tg基因中已发现超过50个突变位点。除了完整的Tg分子之外，尚存在多个剪切变异体。通常这些剪切变异体的水平极低，但当某个外显子存在无义突变时，剪切变异体与截断蛋白的比例就会增加。目前在人类Tg基因中已报道过多个无义突变导致的剪切变异体。例如，纯和突变Arg1510X导致产生了缺失57个氨基酸的截断Tg蛋白，患者表现为甲减伴甲状腺肿。另一种无义突变Arg227X形成一种30kDa的Tg片段，患者表现为轻度甲减，他们甲状腺激素水平在很大程度上依赖于膳食中碘的摄入，因此，多数此类病例可以通过膳食加碘预防甲减。另一例患者携带内含子3上的纯和型剪切性突变，造成了外显子4缺失。这种变异的蛋白质缺乏130位酪氨酸位点和Cys-Try-Cys重复序列，导致了蛋白质的异常折叠并在内质网堆积，最终导致蛋白水解。发生在蛋白质C端的突变常常导致严重的甲减，血清Tg几乎测不到。突变的蛋白质堆积在内质网中，无法达到顶体。在人类Tg基因中，在这个区域共发现了6种突变。对其中1例的功能学研究发现甲状腺球蛋白堆积于内质网中。