临床表现和诊断
AIT是一个慢性炎症疾病，文献报告从发病到诊断需要平均7年的时间。AIT发生临床甲减时，90%以上的甲状腺组织已经被破坏。甲状腺逐渐肿大、纤维化，最后发展至甲状腺萎缩。这个发展过程可以无临床症状。我国学者在流行病学调查时发现的39例临床甲减，仅有3例是以前诊断的。其他患者都没有被诊断。其原因主要是症状体征不典型。
图36-3 无痛性甲状腺炎的甲状腺病变[20]
AIT的共同表现是甲状腺肿，伴有或者不伴有甲状腺功能减退症。萎缩性甲状腺炎仅有甲减，无甲状腺肿。AIT共同的病理特征是甲状腺组织内淋巴细胞浸润，伴有或者不伴有甲状腺滤泡的破坏，少数患者伴发其他自身免疫病。表36-3总结了6个AIT亚型临床病理特征。
1.桥本甲状腺炎：本型即典型的HT，以甲状腺肿为特征。女性高发，是男性的12倍，40～50 岁是高发年龄。早期无临床症状，有的仅有甲状腺肿。70%以上的患者因甲状腺肿和局部压迫症状来医院求诊，甲状腺肿大，呈分叶状或者不规则，质地坚硬，伴锥体叶肿大。有的可以触及结节，它们是增生性结节。
甲状腺罕见疼痛，需要与亚急性甲状腺炎鉴别。疼痛型的HT对糖皮质激素的反应不好，易于复发。HT的甲状腺肿需要与甲状腺淋巴瘤鉴别。HT的甲状腺肿大可以压迫喉返神经出现发音困难，压迫支气管出现呼吸困难，压迫食管出现吞咽困难。
20%～30%的患者以甲状腺功能减退症的症状来诊。甲状腺抗体在95%的HT患者阳性且高滴度，是诊断本病的第一线指标。抗体阴性的情况主要见于青少年AIT和纤维变异型AIT长期接受甲状腺激素替代治疗。甲状腺B超显示甲状腺组织广泛低回声。甲状腺细针穿刺（FNAC）不是必需的检查。
表36-3 6个AIT亚型的临床病理特征（1）
表36-3 6个AIT亚型的临床病理特征（2）
对于迅速增长、坚硬和固定的甲状腺肿需要做甲状腺活检，以排除甲状腺恶性肿瘤。甲状腺恶性淋巴瘤是HT的伴发疾病之一。该肿瘤40%～80%伴发HT。60岁以上女性多发，临床起病急，不对称的甲状腺肿迅速进展，腺体疼痛、坚硬、声音嘶哑、颈部淋巴结肿大。FNAC有助于诊断。外照射和化疗治疗可以使肿块缩小，大多数患者可以缓解。
HT与Graves眼病的关系：GO的HT发生率为2%～5%。上睑挛缩等轻度眼征可以高达34%。而Graves眼病中，HT伴发率是5%～10%。
2.萎缩性甲状腺炎：多发生在老年女性，绝大多数有甲状腺功能减退症的表现。不少患者以黏液水肿和心包积液首诊，有的甲状腺触摸不到，有时难以与衰老的表现鉴别，有的甲状腺肿需要与未分化甲状腺癌和Riedel甲状腺炎鉴别。
3.无痛性甲状腺炎（Painless Thyroiditis，PT）：20世纪70年代开始认识这个疾病。作为AIT的一个变异型，它是亚临床AIT在环境、药物、妊娠等因素作用下的急性发作，碘充足地区高发。美国曾报告本病占甲状腺毒症患病率是0～23%。临床特点类似亚急性甲状腺炎，典型病程呈现三相变化，即甲状腺毒症期、甲减期和恢复期。甲状腺毒症期持续3～4个月、甲减期持续6个月，全部病程12个月。
甲状腺组织学与HT相似，弥漫性淋巴细胞浸润，但是无肉芽肿病灶（后者是亚急性甲状腺炎的特征病变）。无H
rthel细胞、无淋巴细胞生发中心、无纤维化。常有AIT的个人史和家族史，与HLADR3和DR5 单倍型显著相关。(https://www.daowen.com)
临床表现是轻度甲亢症状、神经质、心动过速、疲劳等。但是缺乏发热和周身不适的症状，50%甲状腺肿大，但是无疼痛，不伴突眼和眼征。本病的特点是突发的，一过性的甲状腺毒症表现，这是甲状腺组织破坏，大量甲状腺激素释放进入循环引起，称为破坏性甲状腺炎。
实验室检查60%患者TPOAb阳性。25%TgAb阳性，但是滴度较低。血清Tg升高显著400～500ng/mL，反映甲状腺滤泡破坏的程度。T3/T4比值可以鉴别甲状腺毒症的病因。甲亢所致毒症比值＞20，破坏性甲状腺炎比值＜20。ESR和CRP增高。血清细胞因子IL-12、IL-6升高。24h131I摄取率减低和核素扫描稀疏是甲状腺细胞破坏的证据，借此可以与Graves病甲亢鉴别。甲状腺B超显示弥漫性低回声，血流减少。不推荐做FNAC检查。大多数病例可以缓解或者部分缓解，甲状腺功能恢复正常。少数患者复发或者进展为永久性甲减。
目前认为某些药物是本病的诱因，包括胺碘呋酮、锂、IFN-α、IL-2和激酶抑制剂等（见第66章）。我国学者Meng等报告无痛性甲状腺炎37例，27例女性、10例男性，平均发病年龄35岁，血清TSH 0.008mIU/L、FT4、FT3正常，TgAb 平均415IU/mL，TPOAb 平均464IU/mL。甲状腺毒症期，由于甲状腺细胞被破坏，131I摄取率显著降低至3.68%。随着甲功恢复，131I摄碘率回升。99mTc核素扫描显影稀疏[20]。
4.产后甲状腺炎（Postpartum Thyroiditis，PPT）：也称为产后甲状腺异常综合征（PPTD）。PPT是无痛性甲状腺炎的一个变异型，即发生在妊娠妇女产后的无痛性甲状腺炎，病程变化十分相似。各国报告的患病率1.1%至21.1%不等。我国学者报告的患病率是临床PPT 7.2%，亚临床PPT 4.7%[22]。典型病程经历3期，即甲亢期（持续平均14周）、甲减期（持续4～5周）和恢复期。表现为单纯甲亢期占32%，单纯甲减期者占43%，表现为双期者占25%。大约有20%患者发生永久性甲减。甲亢期的临床表现较轻，表现为神经质和疲劳。甲减期的症状较为明显，疲劳、全身疼痛、皮肤干燥、记忆力下降、畏寒。甲亢期需要与产后Graves病鉴别。甲减期主要与产后抑郁症鉴别，因为PPT和TPOAb本身与抑郁症相关，所以鉴别较为困难。我国学者对610例妊娠妇女筛查，发现PPT的患病率为11.9%。临床表现为甲亢甲减双相型42.9%、甲亢单相型占45.7%、甲减单相型11.4%。TPOAb的阳性率在临床型为68.6%，亚临床型是43.5%.分娩时TPOAb阳性者发生PPT的危险性是TPOAb阴性者的6.76倍。作者还发现碘摄入量影响PPT的发病率。碘充足量组和碘过量组的PPT的发病率是碘缺乏组的1.6倍和2.6倍[23]。大约有20%的PPT在5年后发展为永久性甲减。PPT一般不需要特殊治疗，重点是产后监测甲功，及时诊断永久性甲减。
5.IgG4相关性甲状腺炎：多发生在50岁，男性多发，男性/女性3∶1。该病特征是病程进展快，亚临床甲状腺功能减低。血清甲状腺抗体滴度高，甲状腺超声低回声和稀疏回声广泛明显。甲状腺组织内淋巴细胞、浆细胞、巨细胞/组织细胞（Giant Cell）浸润，IgG4免疫组化染色阳性（20个/每个高倍视野），滤泡间纤维化广泛（图36-4）。Li报告的28例临床病例，血清TgAb的滴度为178～1778IU/L（平均562IU/L）；血清TPOAb滴度73～427IU/L（平均176IU/L）。甲状腺内每个高倍视野的分泌IgG4的浆细胞（54±31）个[24]。Watanabe报告114例IgG4相关疾病（IgG4-RD）。22例（19%）伴有甲减。IgG4-RD的共同病理特征是分泌IgG4的浆细胞的器官浸润，多灶性特发性纤维硬化（MIF）。包括自身免疫性胰腺炎（AIP）、硬化性胆管炎、泪腺炎、腹膜后纤维化等。实验室检查血清IgG、IgG4 升高，血清免疫复合物（CIC）升高，β2MG升高，血清补体C3降低。糖皮质激素治疗有效。甲减患者的甲状腺功能恢复，甲状腺肿缩小[25]。
6.青少年甲状腺炎：一般指18岁以前发病的患者。主要症状是两个：甲状腺肿和线样生长受阻。甲状腺肿呈弥漫性，质地如象皮，也可以呈多卵石圆凸状。峡叶可以触及肿大的淋巴结。线样生长受阻是甲减引起。诊断时43%甲功正常，21%临床甲减，24%亚临床甲减，9%临床甲亢，3%亚临床甲亢。预后包括缓解、复发、进展为永久性甲减。意大利学者Wasniewska对608例儿童AIT横断面研究，甲功正常52.1%，甲减和亚临床甲减41.4%，甲亢和亚临床甲亢6.5%。具有甲状腺疾病家族史40%，伴发其他自身免疫病10%～20%。年龄＞10岁的青春期前发病占83.4%。抗体阳性组与抗体阴性组的甲功无区别[26]。中国台湾学者Wang报告对47例儿童甲状腺炎随访平均6.4年。25例基线甲功正常者，22例依然保持正常。22例基线是临床甲减和亚临床甲减者，11例（50%）甲功恢复正常（停药检测结果）。这个研究提示青少年型甲状腺炎病情较轻，缓解率很高[27]。但是Radetti随访160例儿童AIT 5年，他发现50%甲功保持正常，15%维持亚临床甲减，37.5%发展为临床甲减。这个研究提示对儿童AIT随访和治疗的重要性[28]。
儿童AIT可以伴发其他器官特异的自身免疫病。自身免疫多腺体综合征1型（APS1），10岁前发病，AIT伴黏膜念珠菌病、甲状旁腺减退症和肾上腺低功。本病是单基因突变（自身免疫调节基因）；APS2型在青少年发病。AIT伴Addison病，称为施密特（Schmidt）综合征；AIT伴1型糖尿病称为卡彭特（Carpenter）综合征。在染色体异常的疾病中AIT发生增加，包括Down综合征、Klinefelter综合征和Noonan综合征[28]。
图36-4 IgG4相关甲状腺炎组织浆细胞的IgG4免疫组化染色
7.桥本毒症（Hashitoxicosis）：1971年Fatourechi首次报告，可以认定是Graves病的一个变异型。如同疾病名称的描述，即临床是Graves甲亢，但是甲状腺组织学是HT表现。最初的Graves甲亢没有区别，存在TSAb。但是甲亢是一过性的。3～24个月后即发生了甲减，有的患者发生甲亢和甲减交替出现，多数最终发生永久性甲减。临床特征是甲状腺明显肿大、质地坚硬，伴Graves眼征，TRAb阳性。TPOAb滴度显著升高。
HT合并甲亢有两个原因：一个是破坏性甲状腺炎。HT进入活动期，甲状腺炎症加重，甲状腺滤泡结构破坏，甲状腺激素释放进入循环增加，临床表现为甲亢。此时的鉴别要点是甲状腺131I摄取率降低，B超的低回声更为显著扩大；另一个原因是本病。目前解释的机制可能是TSH受体抗体的类型转换，甲状腺刺激性抗体（TSAb）占优势时是Graves甲亢；甲状腺刺激阻断抗体（TSBAb）占优势时则出现甲减。日本学者Takasu随访34例TSBAb阳性的临床甲减患者，10年随访时10/34例临床甲减患者伴甲状腺肿，但是TSBAb消失，甲功恢复；24/34例伴甲状腺萎缩，TSBAb抗体和甲减持续存在。2/34例从甲减转化为甲亢伴随TSAb占优势，2/98例Graves病患者从甲亢转化为甲减伴随着TBAb占优势[29]。
8.桥本脑病（Hashimoto Encephalopathy）：目前认为本病是HT的并发症，特征是复发性脑病。因为糖皮质激素治疗有效所以又称为糖皮质激素反应-自身免疫甲状腺炎相关性脑病（Steroid-Responsive Encephalopathy Associated with Autoimmune Thyroiditis，SREAT）。1966年Brain首次报告。最近法国学者Laurent综述了251例患者的临床特点，发病年龄18～66岁，平均年龄52岁。女性占73%。脑炎伴惊厥为47%，意识紊乱为46%，言语障碍为37%，记忆障碍为43%，步态障碍为27%，迫害妄想为25%。血清单独TPOAb阳性为34%，单独TgAb阳性为7%，两个抗体都阳性为69%，脑脊液TPOAb阳性率为19%，TgAb阳性率为4%。两个抗体阳性为53%。血清TSH正常。脑电图82%异常，一致性减慢。癫痫活动为14%[30]。
HT脑病的TPOAb的阳性率是86%，TgAb的阳性率是46%。近年发现本病存在抗a烯醇化酶NH2末端抗体（Alpha-Enolaps，NAE-Ab）。HT脑病的NAE-Ab阳性率为68%，HT的NAE-Ab阳性率是11%。提示本病是IgG自身免疫反应[31]。部分研究发现TPOAb与神经组织的星形胶质细胞结合，提示该抗体可能有致病作用[32]。糖皮质激素对本病有明确的治疗作用。通常给予甲泼尼龙500～1 000mg/d，持续3～5d。泼尼松1～2mg/（kg·d）维持，然后逐渐减量。8%的病例可以完全缓解，91%患者部分有效，16%的患者至少有一次复发。复发的病例可以给予硫唑嘌呤、血浆置换、免疫球蛋白、甲氨蝶呤等治疗。本病的死亡率6%。
9.AIT与甲状腺癌关系：AIT与甲状腺B细胞淋巴瘤的关系已经认识多年。原发性甲状腺淋巴瘤从HT发展而来，一般都认为HT患者的分化型甲状腺癌并不常见。但是最近的两个大样本的报告HT的分化型甲状腺癌的患病率3倍增高[33]。分子生物学研究显示，HT的RET/PTC、BRAF在HT非肿瘤细胞的表达很常见，提示调节早期肿瘤和炎症的分子机制是重叠的。最近分析了13 738例甲状腺癌与甲状腺抗体的关系。HT患者甲癌的患病率显著高于结节性甲状腺肿，并伴随TSH水平的增加。L-T4治疗可以降低TSH的水平，减少临床甲癌的发生。其他的研究发现，甲状腺自身免疫和TSH增高都是甲状腺癌的独立危险因。
AIT伴发甲状腺癌主要发生乳头状甲状腺癌，不发生在滤泡性甲状腺癌和未分化型甲状腺癌。Paival的对1955—2016年64 628例甲状腺癌的Meta分析发现PTC中的HT发现率是18.90%，RR值是2.36；HT中的PTC发现率是9.03%，RR值是1.40。目前观点认为伴发HT的PTC预后良好，HT是PTC的保护因素[34]。
HT的重要合并症是甲状腺恶性淋巴瘤。女性多见，通常发生在＞60岁的老年人。颈部肿块迅速增长。病史是以前确诊的HT，服用L-T4治疗。FNA有助于快速诊断。化疗和放疗可以使肿瘤迅速缩小，压迫症状缓解。