妊娠期Graves病

1.概念： Graves病（Graves’Disease， GD）是妊娠期甲状腺毒症的最常见的病因。妊娠期的Graves病通常有3种形式：一是既往Graves病患者怀孕；二是妊娠期发生的Graves病；三是产后发生的Graves病。与非妊娠的Graves病比较，妊娠期Graves病具有妊娠相关的特点：①甲亢对妊娠结果的影响。②甲亢及其治疗对胎儿发育的影响。③免疫妥协和免疫反跳对疾病的影响。

早在1825年，Parry 描述了由于甲状腺毒症导致的妊娠流产，这是妊娠期合并GD的最早的报道[45]。Seitz在1913年报道了112名伴有甲状腺肿和眼球突出的妊娠妇女[46]。Seitz推断，大部分的GD在妊娠期间更加恶化（67/112），然而还有40%的妊娠妇女没有受到甲亢的影响。相反，Hyman和Kassel却发现GD的症状在妊娠期间得到了改善[47]。1929年，Gardiner-Hill调查了26名合并GD的妊娠妇女，其中12名妇女是在青春期首次诊断GD的[48]。另外14人中的12人首次诊断GD是在妊娠过程中或者产后。由此，作者得出结论GD在育龄妇女的发生比例比妊娠或产后妇女低[49]。

2.发病机制：GD是一种由于IgG免疫球蛋白刺激TSH受体（Thyroid-Stimulating Antibody，TSAb）而引起的甲亢。在妊娠过程中，免疫系统产生了免疫妥协的机制使母体能够接受胚胎的同种异体移植物。这种免疫抑制可以使妊娠过程使TSAb的滴度逐渐下降，GD伴随着妊娠进程得到缓解。在产后，机体的免疫系统不再处于一个免疫抑制的状态，出现反弹。在产后的最初6个月，由于免疫妥协消失，TSAb的水平反弹，甚至更高，超过妊娠期之前的滴度。这种产后的免疫反跳会引起GD的复发和加重[50]。

一个引起产后GD高发的可能机制是微嵌合体（Microchimerism），即非自体细胞进入母体。微嵌合体的产生有多重原因，例如器官移植。然而，最常见的原因是妊娠。因为胎盘滋养层是一个不完全的屏障，因此可以允许母胎细胞的交换[51]。2002年，Davies等报告，在妊娠期GD接受甲状腺切除术的母体甲状腺组织中发现男性胎儿的细胞（即胎儿微嵌合体）[52]。由此产生假说，产后免疫反弹激活了存在于母体甲状腺中的胎儿细胞，导致了产后GD的发生和发展[51]。

3.妊娠期GD患病率：妊娠期GD患病率比妊娠期甲减的患病率低很多。2011年由Stagnaro-Green发表的综述纳入了近20年样本量至少500例的所有研究，发现妊娠期GD的整体患病率为0.5%，范围在0.2%～1.0%之间[53]。得克萨斯州某医院研究人员报道了一组很有趣的研究结果，1974—1985年该院分娩的116 800名女性的患病率[54]。妊娠之前诊断的GD被排除在外，60名女性（0.5%）被诊断为妊娠期GD，其中32名妇女（0.3%）是在妊娠期间首次发现的。在2004年的一项随访研究中，Sheffield 和 Cunningham将研究扩展，对纳入直至2001年在该医院分娩的超过300 000名孕妇进行了评估[55]。对GD患病率按时期进行评估，结果如下：1974—1985年1∶12 000，1991—1999年1∶1 500，2000—2001年1∶1 000。在这28年间总体患病率为1∶1 500。数据显示妊娠期GD的患病率在过去30年里逐渐增加。(https://www.daowen.com)

4.产后的诱发因素：一些研究对产后免疫系统的重建对发病产生的影响进行了评估。他们发现妊娠期间GD有所缓解，但是可能在产后复发。1982年，Amino及其团队报道了42名孕前得到控制的GD妇女中的21名在产后复发[56]。Jansson等在对瑞典93名20～40岁之间新发GD女性进行了产后连续观察。发生产后GD的相对危险度为6.5[57]。Tada等回顾性评估289名到日本门诊就诊的患有GD妇女记录，其中92名育龄妇女中37%（40名）在产后发病[58]。Rochester 和Davies在纽约的一项研究中报告了类似的结果[59]。对18～39岁之间的152名妇女妊娠和发病时间进行研究，45%在产后1年内发展成了产后GD，相对危险度的显著增加。发病的峰值在年龄较大组（35～39岁）RR值为5.6。Rotondi研究从215名患有GD的意大利妇女中没有发现产后第一年与GD的复发相关。具体而言，20～80岁的215名女性中只有9.8%至少怀孕1次的妇女在产后第一年发生GD。当仅评估育龄期妇女时，105名妇女中有21名（20%）在分娩后的最初一年发生GD。这些妇女中超过一半有自身免疫性甲状腺疾病的家族史，作者得出结论，产后阶段GD主要发生在GD易感妇女，非易感人群产后GD并不增加[60]。

5.妊娠期GD诊断：妊娠期GD的症状体征与非妊娠妇女相同。然而，许多症状（如心动过速、失眠、怕热）可能是源于妊娠本身，并非源自甲状腺疾病，这就增加了临床诊断的困难。一旦出现了典型的弥漫性甲状腺肿或眼球突出，诊断就变得简单明确。然而，大多数情况下是不易区分的。事实上，轻微的甲状腺肿大，尤其是在缺碘地区，在妊娠中并不少见，增加了鉴别的困难。心力衰竭可能与妊娠期GD有关，所有充血性心力衰竭的女性患者都应进行甲功的检测[55，61]。

妊娠期GD诊断需要进行实验室评估。TSH受抑制，FT4浓度增高，TRAb阳性是GD的诊断特征。单个毒性结节和毒性多结节甲状腺肿可在孕期呈现甲状腺毒症，但通常不难鉴别。其他原因引起的孕期甲状腺毒症是少见的，例如葡萄胎、绒毛膜癌、亚急性甲状腺炎、卵巢甲状腺肿和人为或医源性甲状腺激素过量。

最需要鉴别的是GGT。它的原因是人绒毛膜促性激素（hCG）作用于TSH受体产生促甲状腺作用，使甲状腺激素释放增加所致。前瞻研究已证明：hCG水平的增加伴随着TSH水平的下降 [62]。hCG于妊娠早期出现峰值，而后迅速下降。患有GGT的女性可出现多种甲亢的临床表现。实验室检验结果FT4水平正常或略高而TSH下降，但是TRAb阴性。Glinoer等发现2.4%妊娠8～14周妇女的TSH水平＜0.2mIU/L，FT4＞26pmol/L[63]。在所有病例中，GGT的hCG水平普遍升高。在Yeo等的研究中，GTT患病率高达11%[64]。在双胎妊娠妇女中，因HCG峰值更高，持续时间更长，其发病率更高[65]。Lockwood等在一篇回顾分析中发现于15 597个样本中筛查出了69个hCG水平高于200 000IU/L的样本[66]。其中67%样本的TSH ＜0.2mIU/L，这个TSH水平在hCG水平高于400 000IU/L的样本中高达80%。GGT的严重症状表现为妊娠剧吐，尿酮体阳性以及体重减轻超过5%。妊娠剧吐不需要抗甲状腺治疗，在妊娠中期时，随着HCG水平下降甲状腺功能恢复正常[67]。

6.妊娠甲状腺毒症的危害：妊娠期甲状腺毒症可以引起流产、妊娠相关的高血压、早产、低体重儿、宫内生长限制、滞产、甲状腺危象、母亲心力衰竭等。出生后代发生癫痫和神经发育异常疾病。GD与新生儿臀部发育不良也有关系[68]。