妊娠期抗甲状腺药物

1.原则：妊娠期抗甲状腺药物（ATD）使用的特殊性在于：一是它对胎儿的致畸性作用；二是通过胎盘或者乳汁造成胎儿和新生儿甲减[82]。ATD主要包括硫脲类和咪唑类。硫脲类主要是丙硫氧嘧啶（PTU）和甲硫氧嘧啶，咪唑类主要是甲巯咪唑（MMI）和卡比马唑（CMZ），而CMZ是MMI的前体药物，与MMI药效相同[83]。这几种药物均可以通过抑制甲状腺过氧化物酶的活性，抑制甲状腺激素的生成，但不能阻止已经合成的甲状腺激素释放；PTU也可以抑制脱碘酶的活性，从而减少外周组织中T4向T3的转换[84]。两类药物均可以通过胎盘屏障，关于其胎盘通过能力的比较尚无定论。

2.ATD剂量：控制妊娠期甲亢，不推荐阻断-替代疗法，即ATD与L-T4连用[85]。ATD的起始剂量取决于症状的严重程度以及甲状腺激素的浓度。一般而言，妊娠期间ATD的初始剂量如下：MMI 5～15mg/d，CMZ 10～40mg/d，PTU 50～300mg/d。维持阶段给予PTU 25～100mg/d，每天3次，或MMI 2.5～10mg，每天1次或分次口服[86]。由于PTU半衰期短于MMI，PTU剂量应该分为每天2～3次。相比之下，MMI一般每天只需服用1次。如患者患有严重的甲亢，增加服用次数是有益的。在妊娠晚期有20%～30%的患者也可以停用ATD，伴有高水平TRAb的孕妇需持续应用ATD直到分娩。为避免对胎儿的不良影响，应当使用最小剂量的ATD实现妊娠甲亢的控制目标。目前国内外推荐，使血清FT4接近或者轻度高于参考值上限应该作为妊娠甲亢的治疗目标，这一点是与普通成人的治疗不同。已患有甲亢的妇女最好在甲亢治愈后或者至少甲状腺功能恢复正常并稳定后再考虑怀孕，以减少妊娠不良结局。(https://www.daowen.com)

3.剂型：MMI和PTU均有致畸作用，胎儿胚胎6～10周是ATD致畸最高发的时期。需要避免在此期间使用ATD。此外育龄期妇女发现怀孕后要立即停用ATD。如孕妇的甲亢病情不允许停用ATD，则首选PTU治疗。妊娠期ATD剂量的调整以监测FT4水平为治疗目标，同时需定期监测肝功能、血常规等，尽量避免不良反应。停用ATD后，每1～2周需对母体甲功进行监测，如果孕妇临床和实验室检查均正常，孕中期和孕晚期监测的时间可以延长到2～4周1次。如果孕妇属于进展性甲状腺毒症的高危人群，ATD使用是必要的。建议从妊娠16周开始服用PTU。

4.ATD 的不良反应：在治疗妊娠甲亢时，最应该注意的是妊娠早期应用ATD所致的后代出生缺陷的风险增加[87]。MMI通常被认为具有更强的致畸作用。MMI/CMZ所致畸形的报道较多，称为MMI相关胚胎病，例如先天性皮肤缺损、脐突出、食管闭锁、心脏室间隔缺损、眼部和尿路畸形[88-89]。MMI的副作用大大限制了其在妊娠早期妇女中的应用。最近大样本研究中提示妊娠早期PTU治疗也可以造成后代发育畸形。Clementi等的研究说明妊娠早期使用PTU治疗甲亢可能与面颈部及泌尿系统先天畸形的高发生率相关[83]，但这些缺陷轻于MMI/CMZ的致畸反应。丹麦学者的研究也提示早孕期使用PTU治疗可以引起后代发育缺陷，虽弱于MMI/CMZ，但仍需要手术治疗，该研究进一步发现早孕期将MMI/CMZ换为PTU并没有预防出生缺陷的发生。因此，该研究推荐，如果孕妇在妊娠6周前停服ATD，后代发生先天性缺陷的风险可降至最低程度，如果能在妊娠5周末之前终止ATD治疗则几乎可完全消除其后代出现MMI和PTU相关缺陷的风险[83]。另外，两种ATD治疗还有其他不良反应，尤其是肝损伤。尽管PTU致畸风险较低，但可能引起肝脏损伤，甚至导致急性致死性肝功能衰竭，PTU的肝脏毒性显著高于MMI，应该密切关注。因此PTU在妊娠前和妊娠早期使用，应密切注意有无提示肝脏损伤的临床表现，尤其是治疗开始前6个月[86，90]。ATA指南推荐应常规检测肝功能，一旦转氨酶升高达正常参考上限2～3倍且1周内复查仍无改善，应停用PTU[90]。MMI为孕早期控制甲亢的二线选择，但孕中期、孕晚期是优先选择MMI[86，90]。