自身免疫性甲状腺疾病与不孕

1.概念：不孕症是指定期无保护性性交12个月未能实现临床妊娠。

2.AITD引起不孕的机制：甲状腺功能紊乱可以影响下丘脑-垂体-卵巢功能轴，进而在排卵、胚胎植入等多个环节影响生殖功能。卵巢的颗粒细胞和间质细胞存在甲状腺激素受体，卵母细胞发育成熟依赖正常水平的甲状腺激素（TH）。TH可以协同卵泡刺激素（FSH），诱导颗粒细胞芳香化酶的合成，并对其具有激活作用。在FSH的作用下，卵泡颗粒细胞获得黄体生成激素（LH）与hCG受体，而TH可以调节LH与HCG受体的功能，直接刺激颗粒细胞合成孕酮。T3可以通过影响FSH和LH水平，间接实现对卵母细胞合成类固醇激素的调节作用，小鼠和人类卵母细胞内均发现特异性的T3结合区域，说明T3可直接作用于卵母细胞对其功能进行调控[91]。

甲状腺功能减退时，TH分泌减少，对促甲状腺激素释放激素（TRH）和TSH的反馈抑制作用减弱，可以引起高泌乳素（PRL）血症，使正常的卵泡发育及排卵所需的促性腺激素释放激素（GnRH）的分泌节律改变，LH排卵峰延迟，黄体功能不足[92]。给予临床甲减和亚临床甲减患者L-T4替代治疗可以使PRL和LH水平恢复正常，月经紊乱得以纠正，并在一定程度上纠正排卵缺陷，增加自然受孕概率[93]。甲状腺功能亢进时，肝脏合成性激素结合球蛋白（SHBG）增加，总雌二醇（E2）增高，游离E2在正常的低限，雄激素向雌激素转化增加，易出现月经紊乱和不排卵。

3.临床表现：(https://www.daowen.com)

（1）甲状腺功能亢进：临床甲亢患者可能存在明显的月经失调，Krassas及其同事报道22%甲亢患者患有月经不调，与其年龄和体重相匹配的正常对照者仅有8%[94]。然而，在一项横断面的研究中。不孕女性以及可以怀孕的女性的甲亢（临床甲亢和亚临床甲亢）的发病率相似[95]。在一项171名甲减妇女中，TSH＞15mIU/L，68%妇女患有月经不调，远远大于对照组的12%[96]。129名不孕妇女的横断面研究，其中5%血清TSH＞4.5mIU/L[97]。因此，尽管数据尚不完善，大多数的证据都支持甲状腺功能紊乱会增加不孕的风险。甲状腺功能紊乱同时也是可逆的，治疗方式总体来说很安全，通过治疗可能对生育产生积极的效果。因此对不孕患者治疗的规范化目标是使甲状腺功能恢复正常。

（2）亚临床甲减：不同的课题组对亚临床甲减与不孕进行研究，结果并不一致。一项的横断面研究中，704名不孕妇女，TSH升高患病率为2.3%，与总人群患病率相似[98]。Poppe及其团队的研究并没有发现不孕妇女亚临床甲减的患病率增加，但TSH中位数较正常对照组升高（1.3mIU/L vs 1.1mIU/L）[95]。而在一项回顾性研究中，亚临床甲减的患病率在不孕妇女中显著高于对照组（13.9% vs 3.9%）[99]。94名不孕甲减妇女（TSH＞4.2mIU/L）给予L-T4治疗，其中的72名患者一年之内自然怀孕[100]。L-T4治疗是否可以影响亚临床甲减妇女怀孕，还未有定论。

（3）甲状腺自身免疫：仅有少数的研究证实，即使甲功正常，TPOAb阳性仍是不孕的危险因素[95]。一项研究显示，不孕症患者中26.6%存在甲状腺自身免疫，高于对照组[101]。此外，多囊卵巢综合征（PCOS）患者与对照组相比，其TPOAb阳性的患病率更高[101]。虽然这种抗体是否会干扰成熟卵母细胞受精尚不清楚，抗甲状腺抗体在甲状腺自身免疫性疾病的妇女卵巢滤泡中可以检测到，并与血清抗体水平相关[102]。

指南推荐不孕妇女需要对血清TSH进行检测。对患有临床甲减要求怀孕的妇女推荐使用L-T4治疗。目前没有足够的证据证明L-T4治疗可以改善亚临床甲减，甲状腺自身抗体转阴。然而可以考虑给予L-T4治疗防止甲减进一步加重，此外，低剂量的L-T4风险很小，可以适当应用。