甲状腺激素转运的变化

目前关于NTIS状态下血液循环中的甲状腺激素水平的变化已有很多研究，但是事实上真正决定组织甲状腺功能状态的是细胞内的T3水平，尤其是进入细胞核的与TR相互作用的T3含量。而细胞内的甲状腺激素含量除了和局部的D1、D2、D3活性相关外，也与组织的甲状腺激素转运能力有关。如果细胞摄取甲状腺激素的能力减弱，也会导致细胞内的T4脱碘和外周的T3产生减少[52]。

细胞摄取甲状腺激素的过程，不单单是被动扩散，更重要的是ATP依赖的主动转运。各种甲状腺激素转运体具有不同的组织分布和配体亲和性，既负责甲状腺激素的摄取，也负责将细胞内的甲状腺激素转运出细胞。甲状腺激素转运蛋白包括多种，组织氨基酸转运多肽（OATP）、单羧酸转运体家族（MCT）、钠-牛磺胆酸共转运多肽、脂肪酸转位酶、氨基酸转运体等。以上多数转运蛋白对甲状腺激素的特异性和亲和力均较弱，目前认为只有3种具有对甲状腺激素的转运起着重要作用，表达于脑毛细血管的OATP1C1、表达于大脑皮层、下丘脑、垂体、心脏、肝脏、肾脏、骨骼肌和胎盘的MCT8以及表达于肝脏、肾脏、骨骼肌、肠道和胎盘的MCT10[53]。这3种甲状腺激素转运体在不同靶组织甲状腺激素的转运中的重要性存在显著差异。

MCT8对于维持血液中的甲状腺激素水平很重要。在MCT8突变致其失活的患者中，除了出现精神异常外，还表现为T3升高、T4下降、TSH水平正常。在MCT8敲除鼠中，也出现了类似的甲状腺激素缺乏的改变，但是并不表现出精神异常。并且有研究发现，MCT8的两个SNP位点与男性血液中甲状腺激素水平相关，rs5937843多态性（G/T）与 FT4 水平呈负相关，而 rs6647476（T/C）多态性与FT3呈负相关[54]。但是MCT8对甲状腺激素浓度的影响具有组织特异性。比如MCT8敲除后对肝脏T3、T4的摄取都没有显著影响，这可能和肝脏存在多种甲状腺激素转运蛋白有关。但MCT8可能在脑组织摄取T3时起着最关键的作用，因为MCT8敲除小鼠中，脑组织的T3摄取基本消失，而T4的摄取无显著变化，因为脑组织的T4摄取主要由OATP1C1介导。关于MCT10的生理状态下的作用目前仍不明确，有研究发现，MCT10敲除小鼠的血液循环中甲状腺激素水平无明显变化，MCT10的基因多态性和血液甲状腺激素水平无明显相关性[55]。至于MCT10组织特异性的生物学作用目前尚无研究报道。(https://www.daowen.com)

在NTIS状态下，甲状腺激素进入细胞内显著减少，但是甲状腺激素转运蛋白如MCT8、MCT10、OATP1C1等在其中发挥的作用存在争议。在病程较长的危重患者中，与预想不一致的是，肝脏和骨骼肌的MCT8水平升高，MCT10水平无显著变化。且MCT8的表达水平与总T4和总T3显著负相关。在兔的持续重症疾病模型中，发现MCT8在肝脏表达升高，MCT10在骨骼肌和下丘脑的表达增加，而下丘脑中OATP1C1的表达升高。而给予T3和T4治疗则会导致MCT8、MCT10水平的下降。但是也有研究得出了不同的结论，在败血症所致休克患者中发现，骨骼肌的MCT8表达无明显变化，而皮下脂肪组织的MCT8水平下降。因此目前认为甲状腺激素转运蛋白的表达变化可能不是导致血液甲状腺激素水平变化的原因，而更有可能是甲状腺激素水平变化的代偿性结果[52]。

那么NTIS状态下，细胞摄取甲状腺激素减少可能和哪些因素有关呢？目前认为以下两个因素起着重要作用：①三磷酸腺苷（ATP）的含量减少。如前所述，甲状腺激素进入细胞内是一个耗能的主动转运过程，依赖于一定的ATP浓度，而饥饿和NTIS状态下，肝脏等组织的ATP含量显著下降。这一下降可能会导致细胞摄取甲状腺激素的能力下降。给予果糖降低肝脏ATP含量，从而导致T4摄取障碍证实了上述结论[52]。②血浆中抑制T4转运的化合物的浓度增加。NTIS状态下，3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸（CMPF）、硫酸吲哚酚、胆红素、非酯化脂肪酸等物质浓度显著增加，这也是导致T4摄取减少的重要因素[56]。