外周组织甲状腺激素代谢变化的机制
1.脱碘酶的活性：在外周组织中，循环中的甲状腺激素通过甲状腺激素转运体进入靶细胞。进入细胞内后，甲状腺激素主要通过3种脱碘酶进行脱碘代谢。脱碘酶根据不同的化学特性、组织分布、底物特异性和对抑制剂的敏感性分为3种类型：D1、D2和D3。
D1主要在肝脏和肾脏中表达，也可在甲状腺微量表达。D1是一种膜结合酶，位于细胞的线粒体和微粒体膜上。活性部位面向细胞质，具有很强的疏水性。它能催化甲状腺激素的苯环5'和5两个位置的脱碘。D1 具有双重作用，既可以产生少量的游离T3，又能将肝脏和肾脏中失去活性的T3和T4 脱碘，以转移和保存碘。D1的活性受丙硫氧嘧啶（PTU） 和硫代葡萄糖金（AThG）的负调节，这可能与PTU 治疗的额外获益有关。此外D1 基因的表达受T3 调节，因此甲亢时游离T3 比例升高可以导致D1 活性增强，甲减时D1活性减低。硒缺乏时D1的活性也会下降。D1对底物的亲和性为rT3＞T4＞T3。
D2在中枢神经系统、下丘脑、垂体、甲状腺、心脏、棕色脂肪组织以及骨骼肌等组织中广泛表达，其中以中枢神经系统、垂体、棕色脂肪组织中活性最高。D2主要在内质网中表达。它只催化5'位置的脱碘，将T4 转换为T3，健康人大约60% 的游离T3 是通过D2 途径产生的。PTU和ATh G对D2的影响不明显，但碘乙酸（Iodoacetate）可显著抑制其活性。甲状腺功能减退时，其活性升高。甲状腺功能亢进和外源性使用甲状腺激素时，其活性降低。硒缺乏时活性降低，但降低幅度不如D1明显。D2对底物的亲和性为T4＞rT3。
健康成年人中，D3 主要在大脑和皮肤表达，作为一个内环脱碘酶，D3只催化5位置的脱碘。D3 是一种非活性的脱碘酶，它催化T3 转化为T2以及将T4 转化为rT3，因此D3 的作用是清除T3。在疾病状态，特别是低氧状态，D3 可以广泛地表达在各组织中，导致T3 的清除加速，促进组织特异性和全身T3 的降低，这一现象可能与“低T3综合征”发生有关。D3对底物的亲和性T3＞T4。甲状腺功能亢进时其活性升高，甲状腺功能减退时活性降低，PTU和ATh G不能抑制其活性。
在NTIS时，动物研究和临床试验中均发现D1、D2、D3的活性可能发生变化。但是这种变化和疾病的类型有关，且存在组织特异性。不论是在禁食还是疾病导致的NTIS中，肝脏和肾脏中D1活性均显著下降[45]。骨骼肌中D2的表达在NTIS时是增加的，但是骨骼肌D2水平的变化对循环中的T3浓度影响很小，它主要改变局部组织中T3与TR结合的活性。在严重疾病状态下，肝脏、骨骼肌的D3的活性均显著增加，且在心力衰竭和心肌梗死患者中，心肌的D3表达和活性也明显增高。值得注意的是，急性疾病状态下，D3水平的升高可能会提高机体的抗感染能力。NTIS状态下各型脱碘酶的活性变化见图65-2。
有人认为，D1水平的下降和D3水平的上升是导致NTIS时低T3血症和高rT3血症的重要原因。但是研究发现，D1敲除的小鼠的T3水平仍然是正常的，D1、D2、D3均敲除的小鼠，LPS注射后血清甲状腺激素水平的变化与野生型小鼠无显著差异[46]。但是在临床试验中，危重患者血清T3/rT3的比例与组织的D1和D3活性显著相关。造成动物实验和临床研究的这种差异的原因可能与啮齿类动物中，来源于甲状腺分泌的T3比人要多（人体中仅20%的T3直接来自甲状腺分泌），因此目前认为至少在人体中，D1和D3活性的变化是造成NTIS时T3、rT3变化的主要原因[47]。
2.D1活性变化的影响因素：造成D1活性改变的原因很多，甚至不同疾病状态的机制也不同。在禁食状态下，瘦素可能是导致这种改变的重要原因，因为外源性给予瘦素可以使饥饿导致的肾脏和肝脏中下降的D1活性恢复正常。但是在其他疾病所致的NTIS状态下，D1活性改变的机制仍不清楚。有人认为可能与应激状态下，皮质醇水平的升高有关，因为皮质醇可以抑制D1的活性。但是有研究发现，T3水平与皮质醇水平无显著相关性，且抑制皮质醇水平升高并不能使子宫切除患者降低的T3水平恢复正常。除此之外，细胞因子可能是疾病导致的D1改变的重要介导因素。
有研究探讨了NTIS状态下，不同细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IFN、TNF-α与T3水平的相关性，发现血清IL-6与T3水平显著负相关，而其他细胞因子却与T3水平无明显相关性。在IL-6敲除动物中的研究，也证实了IL-6在其中的重要介导作用，IL-6敲除小鼠中，LPS注射诱导的T3下降幅度显著低于正常小鼠。IL-6敲除小鼠的肝脏D1活性并不会由于LPS的注射而下降。细胞因子通过何种途径调控D1的活性尚不清楚，目前认为可能与以下途径有关。
（1）TR/RXR转录因子二聚体：目前已经证实的是，肝脏D1的表达受TRβ1基因转录调控。体外研究中发现人肝癌细胞系HepG2细胞给予IL-1、IL-6、TNF-α刺激后，TR的转录活性显著下降。在给予IL-1β刺激的HepG2细胞中，TRα和TRβ的表达显著下降。IL-1β导致的TRβ水平下降可能与NF-κB途径有关，因为通过生物信息学分析发现TRβ启动子区存在NFκB的反应元件。而IL-1β诱导的TRα1和TRα2表达下调可能与自身启动子活性下降有关，这种下降的机制目前仍不清楚，也许启动子区的磷酸化在其中起着一定的作用。(https://www.daowen.com)
由于D1水平的下降可能与TR/RXR二聚体的转录活性有关，因此RXR的表达下调也会导致D1水平下降。研究发现，LPS注射诱导的NTIS状态下，RXR的表达由于JNK磷酸化和蛋白酶体的降解作用而下降。因此RXR的表达下调可能也参与了NTIS时D1表达的下降。但是RXR表达下调可能并不是唯一的导致D1表达下降的因素，因为抑制JNK通路并不能阻止D1表达下调。
图65-2 非甲状腺性病态综合征时脱碘酶的活性变化
（2）类固醇受体共激活因子1（SRC-1）：有研究发现，外源性的给予SRC-1可以逆转慢性疾病导致的D1活性的下降。目前认为体内有限的SRC-1含量可能与疾病导致的D1下调有关。因为在疾病状态下，炎症因子信号通路和TR会竞争有限的SRC-1，从而抑制TR的转录活性。外源性的SRC-1在防止D1水平的下降的同时，也阻止NTIS患者血清甲状腺激素水平的下降[48]。
（3）谷胱甘肽（GSH）：脱碘酶的催化活性需要细胞内硫醇辅因子的参与，体内实验证实谷胱甘肽的存在是D1发挥活性的必要条件。N-乙酰半胱氨酸可以通过恢复细胞内GSH浓度来阻止IL-6导致的D1活性下降。提示细胞内的GSH浓度变化可能在NTIS时D1活性变化中发挥一定的作用[49]。
3.NTIS时D2活性变化的机制：D2的变化在不同疾病导致的NTIS状态中并不一致，如松节油导致的炎症中，骨骼肌D2的水平是升高的，而肺炎链球菌感染则导致骨骼肌中D2水平的下降。这个可能和不同的炎症条件下激活的炎症通路不同有关，松节油通过激活cAMP通路导致D2水平的上升，而严重细菌感染则通过减少摄食和增加IL-6的释放而降低D2表达。
4.D3活性变化的机制：在持续的严重疾病状态下，D3会在骨骼肌、肝脏等表达（成人生理状态下，D3一般仅限于在大脑和皮肤中表达）。D3的这种表达变化可能与以下因素有关：①持续严重疾病下的摄食减少。禁食36h或者3周持续减少摄食量50%将会导致肝脏D3的表达和活性显著增加，而持续的严重疾病状态多会导致热量摄入的显著下降。在这一过程中，瘦素可能扮演着重要的角色，如前所述，禁食状态下，瘦素的分泌会减少。瘦素水平的下调会导致D1的表达上升而D3的表达下降。②严重疾病时的缺氧。研究发现，缺氧状态下，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达上升，而HIF-1α可以直接与D3的启动子结合，启动D3的转录，从而增加D3的表达[50]。
除了细胞因子导致脱碘酶的活性改变外，由于脱碘酶均是硒蛋白，因此硒缺乏有可能会导致脱碘酶活性的下降。但是研究发现补充硒并不能逆转NTIS时低下的甲状腺激素水平。而外源性的补充T3可以增加硒浓度和包括D1在内的硒蛋白的表达。提示硒和甲状腺激素之间存在交互调节。这也部分解释了NTIS状态下，硒和甲状腺激素水平平行变化的现象[51]。