外周组织甲状腺激素代谢的变化

毋庸置疑的是，下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节障碍会导致血清甲状腺激素水平的变化。但是目前认为HPT轴的功能障碍不足以导致NTIS时甲状腺激素水平的这种显著变化。近些年的研究发现，外周组织的甲状腺激素代谢在NTIS时也会发生改变，从而对甲状腺激素水平的变化起着重要作用。

有研究发现，在危重患者合并NTIS时中，T4、FT4水平均显著下降。进一步分析发现，每日T4的清除率平均下降了35%，且T4的生成也显著低于正常人。在另外一个针对T3的研究中也发现，NTIS时，FT3下降至正常的50%左右，且T3的生成速率下降了83%。这两个研究均提示在NTIS时，外周组织的T4和T3的供应均存在不足。

除了甲状腺激素的供应不足外，在NTIS患者中，外周靶细胞对T4的摄取也明显下降。这可能与非酯化的脂肪酸和胆红素水平升高以及白蛋白水平的下降有关。慢性严重疾病导致的死亡患者的大脑皮层、肝脏、肾脏和肺组织的T3含量较突然死亡的患者明显下降，但是心脏和骨骼肌中，T3的含量并无明显差异。NTIS患者肝脏T4的含量较对照组明显下降，而大脑皮层T4含量两组无明显差异。肝脏和骨骼肌T4、T3和rT3的水平与血清中它们相应的水平明显正相关。虽然MCT8是最重要的甲状腺激素转运体，但是MCT8的表达水平与血清/组织甲状腺激素比例无明显相关[40]。

除了T3、T4水平发生变化外，血清和组织中的二碘甲状腺原氨酸（T2）的代谢也会发生变化。NTIS患者中，3，5-T2水平上升，而3，3'-T2水平正常[2]。(https://www.daowen.com)

在NTIS患者中，还存在不依赖于脱碘的碘化甲状腺原氨酸的代谢途径被过度激活，目前认为主要包括以下3个方面：①甲状腺激素的硫化反应。硫化反应由硫酸基转移酶介导，该酶在特殊的辅因子和无机盐的协同下，可以导致甲状腺原氨酸的快速和不可逆降解，硫化的碘甲状腺原氨酸无法和甲状腺素受体结合而发挥生物学效应。在NTIS患者中，硫酸T4（T4S）、硫酸T3（T3S）、硫酸T2（T2S）的含量均明显增加。这种硫化反应可能与D1活性降低有关，因为有研究发现肝组织的D1活性与外周血T4S浓度和T4S/T4比例显著负相关[41]。②甲状腺激素的葡糖醛酸化反应。T4和T3都是UDP-葡萄糖醛酸转移酶的底物，葡萄糖醛酸化的甲状腺激素通过胆汁和粪便排泄增加。虽然目前尚无严重疾病状态下，UDP-葡萄糖醛酸转移酶活性变化的相关报道，但是急性疾病时的很多药物可通过诱导其活性而导致T4水平的进一步下降[42]。③醚键断裂反应。两个酪氨酸之间醚键的断裂会生成以T2为主的代谢产物。这种反应主要由存在于白细胞中的髓过氧化物酶介导。体外研究中发现酵母聚糖可以激活醚键断裂，从而导致T3、T4的降解增加。在生理状态下，通过醚键断裂反应降解的甲状腺激素仅占总清除率的5%。但是在手术和脓毒血症状态下，T2这一醚键断裂反应的产物显著增加，提示NTIS状态下，醚键断裂反应过度激活可能加速了甲状腺激素的清除[42]。

目前关于NTIS状态下外周组织中甲状腺素受体表达情况变化的研究报道不多。在扩张型心肌病患者的心脏组织中，TRα1、TRα2、TRβ1的mRNA水平明显上升，而缺血性心脏病患者的心肌组织TRα1、TRα2水平也明显高于正常。在败血症休克患者的研究中发现，皮下脂肪组织和肌肉组织的TR、RXR的表达变化并不一致[43]。肌肉组织中，TRβ1和RXRγ的mRNA含量显著下降，而RXRα的mRNA含量上升。脂肪组织中，TRβ1、TRα1和 RXR γ的表达均明显下降。在动物研究中，也发现禁食和疾病状态下，靶组织中TR的表达明显下降。在LPS诱导的NTIS小鼠中，早期就可以观察到由于RXR表达下降导致的RXR/TR二聚体的转录活性下调，晚期则发现RXR、TR蛋白的表达均显著降低。在病程较长的NTIS患者中，横纹肌中的TRβ1、TRα1和 RXRγ也是明显降低的[44]。NTIS时的这种表达变化可能是一种降低甲状腺激素生物学效应的自我保护反应。

NTIS患者组织中甲状腺激素的生物学效应水平到底是何种状态仍然存在争议。在禁食状态下，耗氧量减少和蛋白分解速度减慢，降低的T3水平有助于机体适应这种状态，这和甲减状态下的表现类似。在神经性厌食患者中，跟腱反射的延迟也与甲减状态下的反应相类似。但是在严重疾病状态下，糖、蛋白和脂肪代谢均明显加速，这与甲减状态时完全相反。因此NTIS时，组织甲状腺激素的生物学效应仍需要进一步研究[3]。