CRLMs的化学治疗
（一）药物
最近10年，转移性结直肠癌患者的总生存时间（OS）得到大幅度延长，反映了该病化学药物治疗的不断发展。2000年以前，唯一有效的治疗药物只有5-氟尿嘧啶（5-FU）。随着细胞毒药物奥沙利铂和伊立替康的问世，双药联合方案已被作为标准方案。过去5年间，晚期结直肠癌治疗的最重大进展是靶向细胞外受体的单克隆抗体的应用。表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，它具有酪氨酸激酶活性，激活下游的信号传导通路，参与肿瘤生长所必需的多种生物过程。西妥昔单抗是重组人/鼠嵌合抗体，能特异性结合人EGFR的胞外结构域，从而抑制该通路。目前认为，下游KRAS原癌基因存在突变的患者对西妥昔单抗耐药，因此，开始治疗前应常规行KRAS基因检测。对该信号通路的进一步研究识别了一些常见的下游效应物（包括BRAF、NRAS和PIK3CA），它们也可导致抗EGFR治疗产生耐药。
血管内皮生长因子（VEGF）是促血管和抑血管生成因子之间动态平衡的最重要的调节因子之一，其所在通路调节血管增生和增加微血管通透性，这是肿瘤生长和转移的关键。贝伐单抗是针对血管内皮生长因子受体的一种人源化单克隆抗体。可能的机制包括抑制血管生长、引起异常肿瘤血管退化和使肿瘤灌注正常化。
（二）明确CRLMs的化疗目的
在过去的15年，晚期结直肠癌的化疗模式已经发生了转变。此前，不能切除病灶的患者做化疗仅仅为了延长生命。然而人们目前已逐渐意识到，部分患者的不可切除病灶经过化疗后能够转化为可切除病灶。这种治疗通常被称为“诱导”化疗或“转化”化疗。
与之相比，围术期化疗是为了减少可能存在的隐匿病灶。这种治疗被称为“（真）新辅助”和“辅助”治疗。当涉及解释化疗的目的时，对治疗正确命名是极其重要的。
1.转化/诱导化疗
初始不可切除的病灶化疗后，手术切除率有很大差异，新的化疗方案可达到接近60％的转化率。尝试将不可切除病灶转化为可切除病灶是极具价值的。经过系统性化疗，病灶转化为可切除的患者其5年生存率与初始诊断病灶即可切除的患者相当。已经知道化疗有效率与手术切除率有关，因此，对于仅有不可切除的肝转移病灶的患者应选择最积极的治疗方案，以提供最大机会使其转化为潜在可切除的病例。
英国国家卫生与临床技术优化研究所（NICE）目前建议使用5-FU、亚叶酸和奥沙利铂为基础的方案（FOLFOX），作为所有病灶不可切除患者的一线治疗，以伊立替康为基础的方案（FOLFIRI）作为一线治疗失败后的二线治疗。一个Ⅲ期随机对照试验对比了强化三药联合方案FOLFOXIRI和单独FOLFIRI方案。病灶局限于肝内的患者使用FOLFOXIRI方案后的有效率更高，再次手术切除率达36％，而标准FOLFIRI治疗后切除率为12％（P=0.017）。然而强化方案的毒性明显增加，因此双药联合方案仍是一线治疗方案。
越来越多的证据表明，联合靶向药物可使细胞毒药物治疗如虎添翼。Ⅱ期随机临床研究OPUS试验对比了337例转移性结直肠癌患者给予FOLFOX方案化疗联合或不联合西妥昔单抗，有效率分别是46％和36％（P=0.064）。随后对315例患者进行KRAS基因状态亚组分析，表明KRAS野生型患者的总有效率为61％，而KRAS突变型患者总有效率仅为37％（P=0.01）。
2.围术期化疗
辅助和新辅助化疗在可切除转移性结直肠癌治疗中的确切作用仍然是一个有争议的话题。
2006年，Portier等报道了AURC 9002试验的结果，该试验评估了结直肠癌肝转移瘤切除术后，患者接受5-FU联合亚叶酸辅助化疗的效果，结果表明化疗组5年无病生存率较单纯手术组改善。(https://www.daowen.com)
EORTC 40983 Ⅲ期临床试验（通常被称为EPOC）将患者随机分为围术期FOLFOX化疗组（术前6个周期，术后6个周期）和单纯手术组。虽然对结果存在疑问，但这项研究清楚地表明围术期化疗可显著提高患者的3年无进展生存期。这项研究仍然是支持围术期化疗的最佳证据。
Reddy等对接受围术期5-FU/亚叶酸治疗的499例肝转移瘤切除术患者进行回顾性分析，发现辅助化疗有生存获益，而新辅助化疗没有。新辅助和辅助化疗对于CRLMs的作用在Liver Met Survey组的数据中得到更进一步的分析。Adam等评估了1471例孤立肝转移患者，对比了手术前后未接受化疗与接受围术期化疗的患者。发现术前化疗对远期预后没有影响，但是术后化疗患者有更长的总生存期和无病生存期。一项meta分析评估了以5-FU为基础的术后化疗，表明术后化疗有延长无病生存时间和总生存时间的趋势，但没有达到统计学意义。
有趣的是，并没有数据支持在这些情况下以伊立替康为基础的方案用于新辅助、辅助或围术期化疗。
尽管仍有争议，但专家的共识是，多数结直肠癌肝转移患者不论其初始可切除性，都应接受围术期化疗。因为化疗理论上可以清除微小病灶，而且可以了解患者肿瘤的生物学特性，如在化疗中进展往往意味着较差的生物学行为，以及缩小病灶范围，提高手术切除的机会。
（三）化疗的病理缓解率预测远期疗效
目前认为，化疗后具有较好的病理缓解率的患者有更长的总生存期。Blazer等发现，接受FOLFOX或FOLFIRI方案治疗的患者只有9％在化疗后获得病理学完全缓解（术后病检不存在活的肿瘤细胞），但这部分患者相应的5年生存率达到75％。这一发现得到了Adam等的支持，他们发现获得病理学完全缓解的患者5年生存率为76％，而没有获得病理学完全缓解的患者为45％。这组筛选出的病理学完全缓解的患者与Ⅲ期和高危Ⅱ期高结直肠癌患者，即未出现转移的结直肠癌患者，有着相似的生存率。
病理学完全缓解是新一代化疗方案令人印象深刻的治疗效果。虽然这是肿瘤治疗的理想状态，但它一定程度上造成了外科手术的困难。影像学的完全缓解与病理学完全缓解两者的关系尚不明确，临床表现影像学完全缓解的病灶中大约80％含残留病灶。试图找到已经消失的病灶是非常困难的，这会导致外科医师只能依据末次已知病灶部位对患者进行盲目的切除。病灶消失所造成的困难更突出了手术与化疗策略相结合以规划肿瘤治疗的重要性，以及任何治疗介入的时机问题。发展病理学缓解的术前影像学评估变得越来越重要，因为这将决定哪些患者适用“观察和等待”的治疗策略。
（四）化疗相关的肝毒性
辅助治疗的应用增多也增加了化疗相关肝毒性的发生率。奥沙利铂与肝窦阻塞综合征相关，特点是肝质脆、充血和肿胀，而伊立替康治疗的患者会出现脂肪浸润和瘢痕形成（脂肪肝）。Vauthey等报道在给予FOLFIRI方案中位治疗16周后，20.2％的患者出现肝毒性，而未化疗患者的出现概率为4.4％。随着越来越多准备手术的患者出现化疗相关肝毒性，其对手术预后的影响也日益成为研究热点。
EORTC 40983试验对比首选手术和手术联合围术期FOLFOX方案两组患者，结果表明化疗联合手术组轻度并发症发生率较高（25％VS 16％，P=0.04）。MD Anderson团队报道了奥沙利铂导致肝窦受损的患者围术期平均输血需要量增加（1.9单位VS 0.5单位，P=0.03），同时还显示伊立替康导致脂肪肝的患者比没有使用药物的患者90天死亡率更高（14.7％VS 1.6％，P=0.001）。其他团队也报告了类似的结果，并且现在把化疗相关性脂肪肝作为肝切除的禁忌证。
研究显示术后并发症与新辅助化疗的持续时间有关。Karoui等表示，那些接受化疗超过6周期的患者术后并发症发生率更高（54％VS 19％，P=0.047）。然而，这种风险的增加是可逆的。Welsh等报道，停止化疗和切除间隔分别为9～12周、5～8周及4周乃至更短时间的患者，并发症发生率分别为2.6％、5.5％和11％（P=0.009），强调需要肿瘤内科和肿瘤外科专家密切合作，以确保任何干预措施的最佳时机。
以挽救生命为目标的化疗经常会引起肝功能损伤，因此需要研究并解释这一损伤的发病机制，发现更好的术前预测方法，用于化疗方案的个体化制订。目前，对于接受术前系统性化疗的患者，为弥补受损的肝功能，谨慎起见，建议切除后预期残肝至少需要30％。现代生物学治疗对手术并发症和死亡率的影响还需要进一步研究，虽然前期研究确实表明术前治疗是安全的。
