原因明确的嗜酸性粒细胞性肺疾病
（一）过敏性支气管肺曲霉病
曲霉菌广泛存在于自然界，迄今发现约有200种。但只有相对少数可引起人类发病，其中最常见的有烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉。曲霉菌所致的肺部疾病统称为肺曲霉菌病，因宿主和暴露时间不同而有不同的临床表现，大致分为肺曲霉球（常继发于肺部空洞性疾病）、变态反应性支气管肺曲霉病（ABPA，基础疾病多为哮喘和囊性纤维化）、慢性坏死性曲霉病（有慢性肺部疾病或轻度免疫缺陷患者）和侵袭性肺曲霉病（多发生在免疫缺陷或器官移植患者）。其中ABPA是一种非感染性、炎症性疾病，以机体对寄生于支气管内的曲霉发生变态反应为主要特点。
1.病因及发病机制
首先曲霉孢子经呼吸道吸入，黏附在气道上皮细胞表面或细胞之间发育生长成为菌丝。在此过程中释放蛋白水解酶和其他毒性物质，破坏气道上皮并激活上皮细胞；上皮层结构被破坏后有利于曲霉抗原与上皮细胞直接相互作用从而进一步激活上皮细胞。激活的上皮细胞释放一系列炎症前细胞因子和细胞趋化因子启动炎症反应，同时被蛋白水解酶破坏的上皮层增强了曲霉抗原和其他变应原转运和递呈。进而诱导Th2型免疫反应，产生IL-24、IL-213、IL-25，其中IL-24和IL-213诱导B细胞产生IgE并激活肥大细胞，IL-25使嗜酸性粒细胞脱颗粒。这种Ⅰ型变态反应引起气道壁和周围肺组织的损害，出现支气管痉挛，腺体分泌增多，临床上表现为喘息、咳痰。其次肺部抗原持续存在是疾病进展、气道重构的重要因素。曲霉自身释放的毒性物质可以抑制肺内吞噬细胞的活性并使纤毛的清除功能减弱，从而使抗原持续存在气道中，同时诱发局部炎症，形成黏液栓致支气管扩张，并且使嗜酸性粒细胞分泌多种致纤维化因子以及抗原抗体介导的Ⅲ型免疫反应等引起气道重构，最终致肺纤维化。
2.病理特点
ABPA的病理改变早期主要表现为支气管壁被单核细胞和嗜酸性粒细胞浸润，然后出现黏液嵌塞和嗜酸粒细胞肺炎，进一步进展为慢性或渗出性毛细支气管炎和中心性支气管肉芽肿，晚期出现广泛纤维化及瘢痕形成。
支气管壁浸润及支气管黏液嵌塞：支气管壁损害在病理上主要表现为类似哮喘的炎症过程，即嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润的炎症反应，气道上皮损坏或杯状细胞增生，鳞状化生，溃疡；基底膜增厚；随后肌肉和软骨消失，纤维化。接着支气管腔被过敏性黏液嵌塞，过敏性黏液由分层排列的细胞（指退化或存活的嗜酸性粒细胞及其他炎症细胞）、细胞碎片和黏液组成，有时其中可看到Charcot-Leyden晶体和真菌菌丝，但使用组织化学染色，菌丝一般也很难找到。
嗜酸性粒细胞性肺炎：肺泡和肺间质充满嗜酸性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞和Charcot-Leyden晶体。
中心性支气管肉芽肿：支气管内含黄色非干酪样肉芽肿，类似坏死性肉芽肿，沿支气管呈线状或结节状匐行延伸分布，有时充满支气管腔而将其阻塞。肉芽肿中心有坏死的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞，有时还可看到稀疏或断裂的菌丝。此外，还有罕见的曲霉球和继发于阻塞引起的改变如急性或机化性细菌性肺炎、脓肿形成、脂质性肺炎和慢性间质性肺炎等。
3.易感因素
宿主的潜在性肺部疾病和遗传学上的特点与ABPA的发生有关。潜在性肺部疾病主要指支气管哮喘和囊性纤维化，在持续性哮喘患者中ABPA的发生率为1%～2%，而囊性肺纤维化患者是7%（1%～15%）。此外遗传性过敏症、先天性免疫缺陷综合征、高IgE综合征和慢性肉芽肿疾病等患者也易发生ABPA。遗传学研究发现HLA-DR2和HLA-DR5基因型可以促使ABPA的发生，而HLA-DQ基因则起保护作用。还有一些易感因素如囊性纤维化患者跨膜转导调节基因的突变、肺表面活性蛋白SP-A2胶原区域的多型性、甘露聚糖结合凝集素结构基因的多态性及气道分泌物的生物化学特点和环境暴露史等。
4.临床分期
ABPA自然病程可分五期。
Ⅰ期（急性期），典型发作症状，可有肺部浸润影，血清总IgE升高。
Ⅱ期（缓解期），哮喘症状仅靠支气管扩张药及吸入糖皮质激素可控制，血清IgE和胸片正常至少6个月。
Ⅲ期（复发加重期），急性症状发作或无症状但肺部出现新的浸润影，且血清IgE升高2倍以上。
Ⅳ期（糖皮质激素依赖哮喘期），进入此期后，症状必须靠口服糖皮质激素控制，即使症状缓解也难以停药。
Ⅴ期（肺间质纤维化期）：肺呈广泛纤维化改变，不可逆性的肺损害。最终因呼吸衰竭而死亡。临床分期可指导治疗，但这五期不是ABPA的必然过程；各患者因其诊断早晚以及治疗及时与否而呈现不同的临床经过。
5.临床表现
（1）症状和体征：复发和缓解常交替出现，症状没有特异性，如咳嗽、咳痰、喘息、咯血、发热、胸痛，典型的患者可咳出支气管树状痰栓，痰栓咳出后支气管痉挛症状常明显改善；很多患者同时伴有其他变态反应，如鼻炎、结膜炎、过敏性皮炎及对常见肺部变应原和花粉的敏感性增强。疾病晚期发展为肺纤维化可出现呼吸衰竭表现。体征也缺乏特异性，发作时可有湿啰音，出现肺实变或纤维化时可在吸气末听到裂帛音。(https://www.daowen.com)
（2）影像学：暂时性改变包括肺部的浸润影、痰栓（单支受累表现为牙膏状、纺锤状、团块状，相邻支气管受累表现为V形或Y形）、肺不张；永久性改变包括支气管扩张、支气管管壁增厚、肺大疱、胸膜增厚、肺纤维化等。
（3）肺功能变化：主要表现为限制性和阻塞性混合的通气功能障碍和弥散功能降低（在Ⅴ期和Ⅲ期明显）。但个体差异很大，有些患者肺功能可以相对稳定，而另一些患者肺功能却呈进行性下降。
6.诊断
ABPA是持续性哮喘和囊性纤维化的重要并发症，极少部分发生在如前述的其他疾病基础上，而健康人几乎不发病。
（1）非囊性纤维化患者诊断标准包括：①发作性支气管哮喘。②霉菌变应原速发性皮肤试验阳性。③霉菌变应原沉淀抗体阳性。④血清总IgE浓度（﹥1000 ng/mL）升高。⑤抗霉菌变应原特异性IgE、IgG抗体效价升高。⑥周围血嗜酸性粒细胞增多。⑦肺部游走性浸润病灶。⑧近端支气管扩张症。其中第⑥、⑦条主要出现在ABPA急性期或加重恶化期，因而不是诊断所必要的。而第⑧条对ABPA诊断很有帮助但不是所有患者都会出现。
（2）继发于囊性纤维化患者的诊断标准：因支气管堵塞、肺部浸润影、支气管扩张在囊性纤维化患者中比较常见，这使得囊性纤维化基础上发生ABPA的诊断较为困难。美国囊性纤维化基金会提出了新的诊断标准，包括：①临床恶化（咳嗽、喘息、痰量增多、活动受限和肺功能降低）。②曲霉变应原速发性过敏反应（皮肤试验阳性或IgE反应）。③血浆总IgE浓度﹥1000 ng/mL。④曲霉变应原沉淀抗体阳性。⑤有异常的胸片表现（浸润影、黏液痰栓或与以前胸片比较表现出难以解释的改变）。确诊必须同时满足以上5项。
7.防治
曲霉广泛分布于自然界，存在于有机坏死物、发霉的谷物、酿造食品、水、土壤、衣服、空气、动物皮毛，尽可能脱离过敏原，避免接触曲霉污染的环境；如果不能脱离，采取各种防护措施如防尘、戴防护口罩等。
8.治疗
ABPA是对曲霉引起的一种变态反应性疾病，糖皮质激素是最有效的治疗，口服激素联合依曲康唑是目前传统治疗方案。Ⅰ期和Ⅲ期患者使用泼尼松0.5 mg/（kg·d），一般2周或待症状控制或肺部浸润影改善后改为相同剂量隔日口服维持3个月，之后逐渐减量，减量过程至少3个月以上。ABPA的发生与气道内真菌持续存在有关，所以在激素治疗同时加用抗真菌药可以清除支气管内的真菌，可望降低糖皮质激素的用量和稳定症状。近年应用依曲康唑作为ABPA的辅助治疗可有效控制哮喘，改善肺功能，减少激素使用量，降低血浆中IgE水平。三唑类新抗真菌药伏立康唑主要用于侵袭性肺曲霉病的治疗，而在ABPA的治疗中研究很少。但与依曲康唑相比伏立康唑有更好的口服生物利用度，且其吸收不受胃酸影响，可作为ABPA的另一种治疗选择。
（二）寄生虫感染
多种寄生虫感染可以引起肺部病变，同时伴有血液和组织中嗜酸性粒细胞增多。寄生虫感染导致肺部嗜酸性粒细胞浸润聚集可能有2个主要原因：直接侵犯（如蛔虫、丝虫、并殖吸虫、十二指肠钩虫）和变态反应（如溶组织内阿米巴、弓蛔虫、华支睾吸虫）。在华支睾吸虫感染时，生命周期中出现的不同抗原可引起免疫反应，导致肺部出现单个或多个移行结节。由于不同地域寄生虫感染的类型不同，了解当地寄生虫的流行情况对诊断非常有用。
粪类圆线虫感染可伴有外周血嗜酸性粒细胞增加、皮疹和一过性肺部阴影。在细胞免疫缺陷的患者。粪类圆线虫感染可导致严重后果，患者可出现肺部弥漫性病变、革兰阴性菌脓毒血症、呼吸衰竭等，死亡率高。
蛔虫感染也是一种导致肺部阴影和外周血嗜酸性粒细胞增加的常见疾病。在大多数勒夫勒氏综合征患者中蛔虫感染可能是肺部阴影的主要原因。
班氏吴策线虫和马来丝虫感染是引起热带肺嗜酸性粒细胞增多症主要原因，血清和BAL液中含有高水平的IgE和IgG，并且与疾病的活动有关。外周血中嗜酸性粒细胞计数可达3.0×109/L，BAL液中嗜酸性粒细胞平均在50%以上。热带肺嗜酸性粒细胞增多症最早期的组织学检查特点是组织细胞向肺泡腔内移行，随后大量嗜酸性粒细胞侵入肺泡腔和间质，常常形成嗜酸性粒细胞脓肿。长期患者可出现肺纤维化。胸部影像学检查示下肺弥漫性网格样阴影。
血吸虫病是一种地方病，多见于热带或亚热带地区。这种感染可分为三类：变态反应性皮炎，急性血吸虫病和慢性血吸虫病。慢性或复发性感染多发生于到疫区旅游或居住的人群。血吸虫卵存积于肺血管床可导致肉芽肿和纤维化形成闭塞性动脉病和肺动脉高压。急性血吸虫病多见于无免疫力而去疫区旅游者，与第1次接触血吸虫有关，CT检查可以在肺部发现大小介于2～15 mm细小结节，或者是周围伴磨玻璃样晕征的较大的结节。
肺胸膜肺吸虫病（PP）是由Pwestermani引起的一种寄生虫病，多见于摄取生的或未煮熟感染了后囊蚴的河蟹或蜊蛄所致。在痰、胸液或BAL液中发现肺吸虫卵可以明确诊断，皮试或血清学检查对诊断也有帮助。影像学检查结果与疾病分期有关，早期表现主要为幼虫移行所致，可导致气胸、液气胸、局灶性含气实变影或条索影。后期主要与包囊形成有关，可出现薄壁囊肿、块状实变影、结节和支气管扩张的表现。典型CT表现可以为边缘模糊的胸膜下或叶间胸膜下结节，这些结节常含低密度的坏死组织，也可以为局限性胸膜增厚或胸膜下与周围肺野坏死性结节相连的条索影。在CT与组织病理检查结果相关性研究发现，胸膜下结节多是中央为多个虫卵的坏死性肉芽肿或由肉芽组织形成的机化性肺炎。邻近的胸膜增厚多与淋巴细胞浸润致组织纤维增生所致。其他CT表现有邻近的支气管扩张、磨玻璃样实变影、胸腔积液或气胸。PP在影像学上有时还类似于肺癌，甚至在PET检查时也表现为对2-［fluorine-18］fluoro-2-deoxy-D-glucose（FDG）摄入增加。不伴有肺实质病变仅侵犯胸膜或心包膜的肺吸虫病也有报道。影像学与PP需要与细菌感染所致的肺脓肿、血管炎、肺结核和隐球菌病等鉴别。
（三）药物反应
多种药物或毒性物质可以肺部嗜酸性粒细胞浸润，药物引起的嗜酸性粒细胞性肺疾病可以有多种多样的表现，从轻微的SPE样的表现到暴发的AEP样表现。历史上有两次较明显的药物性嗜酸性粒细胞性肺疾病暴发，第一次是食用含氨基苯衍生物的菜籽油所致的毒油综合征，第二次是与摄入L-色氨酸有关的嗜酸性粒细胞增多性肌痛综合征。药物引起的皮肤反应如中毒性表皮坏死溶解和DRESS（伴嗜酸性粒细胞增多和系统性损害的药疹）综合征甚至是致命的。药物引起的皮肤反应一般不引起肺部病变，一旦出现多提示病情严重。
药物性酸性粒细胞性肺疾病的诊断多依赖于用药史和外周血嗜酸性粒细胞计数，而非影像学检查。组织病理学检查发现药物引起的嗜酸性粒细胞性肺炎主要表现为肺泡腔嗜酸性粒细胞和巨噬细胞聚集。在相邻的肺泡隔或肺间质内也常伴有嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润。胸部影像学表现多种多样且无特异性，可以呈实变、肺门腺病、胸腔积液、网状密度增高影等。CT检查可以进一步明确上述影像学检查结果，可以见到磨玻璃样实变影、结节和不规则的条索影等。药物引起的嗜酸性粒细胞性肺疾病多数仅需停用所用的药物即可，少数情况下如严重或持续存在的病例可短程使用糖皮质激素，有助于病情的恢复。