神经免疫炎症与阿尔茨海默病
小胶质细胞是脑内的神经免疫细胞，主要来源于外周血液系统的单核细胞。生理状态下，成熟脑组织中的小胶质细胞体积较小，胞质浓缩，具有细长突起，但无吞噬能力，仅通过简单的吞饮清除代谢产物，净化脑组织，维持脑稳态。静息状态的小胶质细胞可低水平表达补体受体CR3及细胞因子等，并产生胶质细胞源性神经营养因子，对脑组织发挥免疫监视及神经营养作用。
研究表明，小胶质细胞被刺激因子过度激活时产生大量神经毒性因子和神经免疫炎性因子，损害神经元，成为神经变性疾病阿尔茨海默病的一种潜在的发病机制。小胶质细胞被激活后形态发生显著变化，数量增多，胞质深染，体积增大，由静息状态时小的分枝状细胞变成形状不规则的阿米巴样细胞。同时，过度激活的小胶质细胞释放大量神经毒性因子，包括活性氧（Reactiveoxygenspecies，ROS），如细胞外超氧阴离子和细胞内活性氧（IntracellularROS，iROS），还有一氧化氮（Nitricoxide，NO）、过氧化氢及羟自由基等，也产生多种神经免疫炎性因子，包括白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（Tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、前列腺素E2（ProstaglandinE2，PGE2）及γ-干扰素等，损伤神经元。
小胶质细胞被过度激活后产生大量神经毒性因子和神经免疫炎性因子，其中产生细胞外超氧阴离子的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（β-nicotinamideadeninedinucleotid ephosphate，NADPH）、氧化酶2（NADPHoxidase2，NOX2）是小胶质细胞过度激活后启动神经免疫炎症、导致神经元进行性变性的潜在始动因子。NOX2是一种多亚单位酶复合体，由胞质和胞膜亚单位组成，胞质成分包括p47phox、p67phox、p40phox及GTP结合蛋白p21-Rac1，胞膜成分包括gp91phox和p22phox（也称为细胞色素b558），主要催化氧生成超氧阴离子。当NOX2受到刺激后，胞质亚单位（p47phox、p67phox、p40phox及GTP结合蛋白p21-Rac1）将移向胞膜，结合细胞色素b558，形成复合酶，产生超氧阴离子，通以下机制损伤神经元：①释放到细胞外间隙，损伤神经元。②进入细胞内，产生iROS，激活核因子-κB，然后通过多种信号转导通路产生大量神经免疫炎性因子，如TNF-α、PGE2和IL-1β等，不断损伤神经元。有研究发现，在阿尔茨海默病前阶段-轻度认知功能障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI）的患者脑内NOX2的活性显著增加。
（一）小胶质细胞激活在阿尔茨海默病早期阶段中的作用及机制
小胶质细胞是天然的脑组织内在神经免疫细胞，具有吞噬功能，是抵抗病原体或其他导致脑损伤因素的第一道防线。Aβ的沉积可激活小胶质细胞，启动神经免疫炎症反应，其在阿尔茨海默病的不同时期对神经元发挥不同的作用，即具有“双刃剑”作用。
研究发现，在阿尔茨海默病早期，脑内出现的小胶质细胞激活可发挥神经保护作用，可能与以下机制有关。①吞噬和降解Aβ：在阿尔茨海默病早期、甚至在老年斑形成之前，激活的小胶质细胞即可通过吞噬作用清除Aβ，发挥神经保护作用。将海马暴露于致炎源-细菌内毒素脂多糖（Lipo Poly Saccharide，LPS）后即可发现小胶质细胞激活，通过吞噬活动清除β-淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）、早老素1（Presenilin1，PS1）转基因鼠脑中的Aβ，而当补体活动受到抑制、小胶质细胞的吞噬能力减弱时Aβ沉积增加，表明补体介导的小胶质细胞吞噬活动是清除Aβ的重要机制之一。此外，早期小胶质细胞激活后还可释放降解Aβ的酶，进一步清除Aβ，发挥神经保护作用，延缓阿尔茨海默病的进展。②清除损伤细胞：在阿尔茨海默病早期，Aβ沉积可能导致部分细胞损伤，损伤的细胞可能成为潜在的炎性刺激物，不断损伤邻近脑组织，小胶质细胞通过清除损伤的细胞维持脑内环境的稳态。③调节神经免疫炎症反应：在阿尔茨海默病早期，神经炎性斑周围可出现轻度神经免疫炎症反应，表现为小胶质细胞的轻度激活，在神经炎性斑的周围常同时存在一种被称为转化生长因子β1（Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1）的炎症反应调节因子。研究发现表达人APP（humanAPP，hAPP）的老龄转基因鼠脑TGF-β1水平增加，同时发现含有Aβ的神经炎性斑的数量减少3倍，其中海马和新大脑皮层的神经炎性斑减50%，提示TGF-β1可能促进小胶质细胞激活并清除Aβ，从而减少神经炎性斑的数量。④清除谷氨酸：在阿尔茨海默病早期，小胶质细胞激活可通过控制谷氨酸的水平对神经元的存活发挥重要作用。谷氨酸是一种神经毒性物质，通过神经元突触后的N-甲基-D-门冬氨酸受体发挥作用，导致神经元死亡。研究表明小胶质细胞在接受致炎源LPS刺激后即发生激活，通过依赖TNF-α而清除谷氨酸，发挥神经保护作用。⑤分泌神经营养因子：研究表明小胶质细胞在激活后能分泌神经营养因子，如脑源性神经营养因子和胶质细胞源性神经营养因子等，挽救神经元，促进神经元存活，发挥神经保护作用。
（二）阿尔茨海默病进展期小胶质细胞过度激活的损伤作用及其机制
随着阿尔茨海默病的进展，在神经炎性斑周围发现过度激活的小胶质细胞及其释放的大量神经免疫炎性因子，如TNF-α、γ-干扰素、PGE2以及多种具有高度神经毒性的自由基，包括ROS、NO、羟自由基及过氧化氢等，损伤胆碱能神经元。因此，小胶质细胞在阿尔茨海默病进展期逐渐丧失了其在阿尔茨海默病早期具有的神经保护作用，过度激活的小胶质细胞可能通过以下机制损伤胆碱能神经元。①小胶质细胞NOX2作为始动因子启动神经免疫炎症级联反应：小胶质细胞接受刺激过度激活约30分钟后，NOX2产生的超氧阴离子水平即明显升高，是最早产生的神经毒性因子，因此，小胶质细胞NOX2成为神经免疫炎症的始动因子和上游靶点。在阿尔茨海默病进展期，Aβ等激活小胶质细胞NOX2，催化氧生成超氧阴离子。一方面，超氧阴离子在细胞外直接损伤胆碱能神经元；另一方面超氧阴离子进入细胞内，使iROS水平明显升高，iROS作为第二信使启动核因子-κB依赖通路诱导大量神经免疫炎性因子的产生，还可激活丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）、细胞外信号调节激酶（Extracellularsignal Regulated Kinase，ERK）和蛋白激酶C等促进神经免疫炎性因子的大量生成，并使小胶质细胞的形态发生激活的改变，因此，Aβ过度激活小胶质细胞，导致无法遏制的神经免疫炎症反应进行性损伤胆碱能神经元，导致患者的认知功能障碍不断加重。②Aβ的清除发生障碍：在阿尔茨海默病的进展期，小胶质细胞的吞噬功能明显减弱，清除Aβ的能力明显降低，导致Aβ沉积增多，小胶质细胞被过度激活，产生严重的神经免疫炎症反应。小胶质细胞表面存在A型清道夫受体（Scavengerreceptor，SR-A）、CD36及糖基化终末产物受体（Receptorforadvancedendglycationproducts，RAGE）、胰岛素降解酶（Insulindegradingenzyme，IDE）及基质金属蛋白酶9（Matrixmentalloprotease9，MMP-9），研究发现转基因小鼠小胶质细胞表面上述分子的表达明显减少，导致Aβ清除障碍。③产生兴奋毒性物质：研究发现阿尔茨海默病患者大脑皮层与海马中存在具有高度神经毒性的吡啶二甲酸和胺类物质，在阿尔茨海默病进展期，它们可由富含Aβ的神经炎性斑激活小胶质细胞后释放出来，通过产生严重的兴奋性毒性损伤胆碱能神经元。④抗氧化能力减弱：过度激活的小胶质细胞除了产生神经毒性物质外，还能产生多种易氧化物，如3-羟基-邻氨基苯甲酸（一种喹啉-色氨酸代谢的下游产物），降低阿尔茨海默病早期小胶质细胞的免疫监视功能，促进神经免疫炎症的加重。总之，随着阿尔茨海默病进展，Aβ的清除发生障碍，其过度激活小胶质细胞，产生大量神经免疫炎性因子及神经毒性因子，导致胆碱能神经元变性、死亡，死亡的神经元释放其内容物，继续激活小胶质细胞，而且，兴奋毒性及易氧化性物质的产生加重了胆碱能神经元的损伤，导致临床症状持续恶化。
（三）神经免疫炎症与阿尔茨海默病病理特征的关系
神经免疫炎症与神经炎性斑：在阿尔茨海默病患者脑内发现神经炎性斑的周围环绕着大量簇状分布的激活的小胶质细胞，研究者推测这可能是大量沉积的Aβ对小胶质细胞产生趋化作用，将其吸引到Aβ周围，Aβ持续激活小胶质细胞，产生大量神经免疫炎性因子及神经毒性因子。研究发现LPS能诱发脑内发生神经免疫炎症反应，产生阿尔茨海默病的病理变化。对APP转基因小鼠腹膜内注射LPS后发现海马内有大量沉积的Aβ，可能与β-分泌酶和γ-分泌酶的活性增加有关；而且，LPS影响Aβ通过血脑屏障，增加了Aβ的输入，减少了Aβ的输出，也是导致Aβ在脑内沉积增加的重要原因。神经免疫炎症与神经原纤维缠结：神经原纤维缠结是由成对的螺旋细丝组成，其主要成分是过度磷酸化的Tau蛋白，其聚集的确切原因尚不清楚。动物研究发现LPS诱发的神经免疫炎症反应可导致Tau蛋白过度磷酸化，从而丧失生物活性，不易被降解和清除，在细胞内聚集，成为胆碱能神经元死亡的重要原因之一。因此，神经免疫炎症在神经原纤维缠结的形成中发挥重要作用。
除了脑内的小胶质细胞，星形胶质细胞也是中枢神经系统内重要的神经胶质细胞。其体积大、分布广泛。星形胶质细胞从胞体发出许多长而分支的突起，伸展并填充于神经元胞体及突起之间，起到支持与分隔的作用。星形胶质细胞的细胞膜有较高的钾离子通透性，并可稳定pH，转运γ-氨基丁酸、谷氨酸等多种神经活性氨基酸，以保护神经元免受氨基酸的毒性作用。同时，星形胶质细胞同小胶质细胞一样，也是免疫活性细胞，参与局部免疫反应。星形胶质细胞通过与炎性介质相关的多向性方式而被激活，这种活化的星形胶质细胞表现为细胞肿胀、肥大、突起增多以及胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达增强。活化的星形胶质细胞可分泌TNF-α、IL-6、α1-抗凝乳蛋白酶、α2-巨球蛋白、C-反应蛋白、载脂蛋白E以及s-100β蛋白等胞外酶，对神经原纤维缠结的形成发挥重要的作用。其中s-100β蛋白在阿尔茨海默病脑中活性过度增强，参与构成神经原纤维缠结的形成；此外，过量的s-100β蛋白可引起大量的钙离子内流而最终导致神经元死亡；同时，s-100β蛋白还可诱发更多的星形胶质细胞活化。APOE4与Aβ可相互作用，易使Aβ沉积。
（四）环氧合酶-2及其代谢产物与阿尔茨海默病(https://www.daowen.com)
前列腺素（Prostaglandins，PGs）是炎症的一种重要介质。1972年，Vane等证实了环氧合酶（Cyclooxygenase，COX）是花生四烯酸合成前列腺素的关键酶，而非甾体抗炎药（NSAIDs）就是通过抑制COX来发挥抗炎作用的。20世纪90年代初期，Needleman等发现了COX存在着两种同工酶：COX-1和COX-2。NSAIDs可同时抑制这两种COX，但抑制后所产生的效应却完全不同，这也就对它的治疗作用和副作用提出了一个统一的解释。COX-1为结构酶，存在于大部分组织、血管与血细胞中，它的生理功能是在正常情况下，通过促进某些部位前列腺素的生物合成来维持机体的生理过程，保持内环境的稳定，如胃黏膜产生的PGE2等可以抑制胃酸的分泌，防止溃疡的形成，维持胃黏膜的完整性；调节水电解质平衡；保持正常的肾功能及正常的凝血机制；内皮细胞产生的PGI2具有抗血栓的作用。尽管在一些激素和生长因子的激发下，COX-1的水平可以升高到2～4倍，但在正常情况下还是保持在稳定的状态。COX-2为诱导酶，在正常的组织中一般很少表达，只在一些致炎物质如细胞因子，细菌脂多糖等的刺激后才会生成。COX-2在炎症和疼痛时可以诱导PGs的合成，促进炎症反应和组织损伤，它的表达水平与炎症的严重程度呈正相关。
更重要的是，根据流行病学和临床资料的调查显示，NSAIDs可以延缓AD的进程；风湿性关节炎的患者服用了非甾体抗炎药NSAIDs，如阿司匹林、吲哚美辛等后，阿尔茨海默病的发病率会降低，而且阿尔茨海默病的发病得到了延缓，减低了AD发生的危险性，NSAIDs的作用机制是其对COX的抑制。文献报道，在AD的发病初期，COX-2就已经被高度激活，在大脑皮层的锥体细胞和海马均发现了COX-2免疫活性增加，这提示COX-2可能参与阿尔茨海默病的发病，现已成为AD诊断、预防的生物标志物。基于COX-2在AD发病过程中的关键作用，COX-2的代谢产物——PGs（包括：PGE2、PGD2、15d-PGJ2、PGI2、PGF2a和TXA2）与AD的关系逐渐受到了人们的重视，已有研究提示COX-2及其代谢产物在早期AD患者脑中被高度激活；口服布洛芬（COX-1、COX-2抑制剂）明显抑制了AD转基因小鼠Aβ1～42的沉积和小胶质细胞的活性；人COX-2基因敲入APP/PS1双转基因小鼠，能影响将APP剪切为Aβ的β-分泌酶和γ-分泌酶的表达、活性及其相关功能；PGE2在早期AD患者脑脊液（Cerebrospinalfluid，CSF）中的水平远远高于正常人的水平，此外，作为COX-2的另外一种代谢产物的15d-PGJ2也参与调控阿尔茨海默病的炎症反应。综上所述，COX-2及其代谢产物在调控阿尔茨海默病发病过程中具有重要的生物学意义。
（五）炎症小体及炎症因子与阿尔茨海默病
在不同的刺激下（如损伤和感染），炎症反应是一个复杂的细胞分子防御机制。越来越多的证据表明，AD患者和AD转基因动物模型大脑中发现炎症信号和促炎性介质有明显的上调.在中枢神经系统中，活化的星形胶质细胞和小胶质细胞是炎症分子的主要来源，比如细胞因子、趋化因子、神经递质、活性氧、一氧化氮。释放的细胞因子，特别是IL-1β、IL-6和TNF-α（肿瘤坏死因子α），都是神经炎症信号的主要效应分子，并且可以影响神经生理机制的认知和记忆。细胞因子能够建立一个反馈回路来激活更多的星形胶质细胞和小胶质细胞，并引起炎症分子的进一步产生。此外，分泌的炎性介质也可以招募其他细胞，如单核细胞和淋巴细胞，穿过血脑屏障来增强中枢神经系统的神经炎症反应。
炎性小体是由一个传感器蛋白、与凋亡相关的适配器蛋白（Adapter protein apop tosis associated speck-like protein containing CARD，ASC）、炎症相关蛋白酶Caspase-1前体蛋白组成的蛋白复合物，能够识别细胞内微生物毒素、病原相关分子模式（Pathogen-associated molecular patterns，PAMP）和危险相关分子模式（Danger associated molecular pattern，DAMP）。当受到外界刺激时传感器蛋白的构象发生改变，促使Caspase-1前体蛋白成熟，引起Caspase反应，进而引起IL-1β、IL-18前体蛋白成熟，促使IL-1β、IL-18炎症因子释放导致炎症反应。根据传感器蛋白结构的不同分为NOD（Nucleotide-binding oligomerization domain）样受体（NOD-likereceptor，NLR）蛋白和HIN（Hemopoietic interferon-inducible nuclear）受体蛋白，由于蛋白结构的不同炎性小体又有不同的命名。目前研究较多的主要为NLRP1、NLRP2、NLRP3、NLRC4以及AIM2炎性小体。NLRP1、NLRP2、NLRP3、NLRC4属于NLR家族，均有一个中央核苷酸结合寡聚化结构域（Nucleotide-binding and oligomerization domain，NACHT）、C-末端富含亮氨酸重复序列（Leucine-richrepeat，LRRs）和N-末端的Caspase募集区的热蛋白结构域（Pyrindomain，PYD）或胱天蛋白酶募集结构域（Caspase recruitment domain，CARD）。NLRP1炎性小体中的CARD区域直接与Caspases前体结合引起炎症反应，ASC只是起到辅助作用，而NLRP3炎性小体则是CARD区域与ASC连接相互作用后引起Caspase-1前期蛋白成熟引起炎症反应，NLRC4则与NLRP1很相似，不同点在于其不含ASC区域；AIM2炎性小体属于HIN（Hemopoietic interferon-inducible nuclear）家族受体蛋白，其与ASC相互作用引起一系列的炎症反应。
NLRP1炎性小体与阿尔茨海默病：目前，在阿尔茨海默病患者和APP/PS1小鼠的大脑中均发现异常表达的炎症反应相关蛋白如NLRP1炎性小体。正常机体中NLRP1处于被抑制状态，当细胞内存在微生物毒素、PAMP或DAMP时，可与其结合并活化、导致Caspase-1激活，从而引起细胞凋亡。有研究表明，抑制NLRP1的活性能缓解与年龄相关的认知功能障碍；也有资料表明，Aβ和未被发现的蛋白能够激活炎性小体引起炎症反应。由此推测NLRP1炎性小体在阿尔茨海默病的发病中具有重要作用，为了验证这一假说，Tan等对APP/PS1小鼠进行研究，发现6个月的APP/PS1小鼠大脑内神经元出现高表达的NLRP1，9个月时表达水平更为明显；由于APP/PS1小鼠Aβ斑块的出现是在6个月后，研究者推测可能是Aβ的神经毒性导致NLRP1的高表达，体外培养原代神经元并用5μM的Aβ1～42处理，结果发现NLRP1高表达。为了进一步探讨Aβ的神经毒性与NLRP1高表达和神经元凋亡的关系，分别用含有NLRP1siRNA和对照组siRNA转染神经元后用不同浓度的Aβ1～42进行处理，观察细胞凋亡和Caspase-1的活性变化，结果显示NLRP1基因沉默组TUNEL-1阳性细胞明显减少，Caspase-1活性显著降低，IL-1β和LDH释放量明显减少。机制的研究表明，可能是由于Aβ神经毒性促使钾离子外流进而引起NLRP1炎性小体激活；相反NLRP1基因沉默会导致Caspase-1活性减弱，抑制IL-1β和LDH的释放，降低细胞炎性凋亡。细胞炎性凋亡又称细胞焦亡，Aβ的神经毒性能引起NLRP1炎性小体中与凋亡相关的受体蛋白（ASC）结构寡聚化促使Caspase-1活化，导致质膜通透性改变，引起炎性因子释放，导致细胞焦亡，ASC是触发炎症反应的适配器蛋白又称为“焦点”。为了进一步探讨在整体水平上NLRP1基因沉默与阿尔茨海默病的关系，分别敲除5个月大的APP/PS1小鼠NLRPICaspase-1基因饲养6周，通过水迷宫、免疫组化等实验证实，敲出NLRP1基因后APP/PS1小鼠认知和学习能力明显改善。由此可见Aβ的神经毒性导致神经元细胞中的NLRP1炎性小体中的ASC蛋白结构寡聚化，引起Caspase-1激活，一方面直接导致神经元损伤，造成阿尔茨海默病患者的认知功能障碍；另一方面促使促炎因子成熟和释放，引起炎症反应，导致细胞焦亡。
NLRP3炎性小体与阿尔茨海默病：近年来越来越多的证据揭示了特异性炎症小体激活在Tau蛋白过度磷酸化导致阿尔茨海默病的发病机制中发挥了重要作用。其中，NLRP3炎症小体作为固有免疫过程中激活胱天蛋白酶（Caspase-1）和IL-1β的重要介质，与阿尔茨海默病的神经病理学改变密切相关。NLRP3炎症小体可在中枢神经系统神经元、小胶质细胞及星形胶质细胞中表达，其主要含有3个组成部分，即N端热蛋白结构域（Pyrindomain，PYD）、核苷酸结合寡聚化结构域（Nucleotide-binding and oligomerization domain，NOD）及C端结构域。目前，研究者认为NLRP3炎症小体的激活机制可能与胞内钾离子外流、溶酶体破坏及ROS过量产生有关。其中溶酶体破坏释放的Cathepsin-B在NLRP3炎症小体激活过程中起重要作用。此外，调控NLRP3炎症小体激活的ROS可能来源于线粒体。事实表明，NLRP3炎症小体介导的IL-1β的分泌受胞质和线粒体的ROS水平及线粒体功能的影响。NLRP3被激活后，NOD结构域发生寡聚化，接头蛋白凋亡相关的衔接蛋白（Apoptosis-associatedspecklikeprotein，ASC）被PYD结构域募集并结合，通过CARD-CARD的相互作用与Caspase-1前体（pro-caspase-1）结合形成具有活性的NLRP3炎症小体，激活后的NLRP3炎症小体特异性切割炎性因子IL-1β前体，使其成熟并释放到胞外，介导胞外的炎症反应。IL-1β作为上游炎性因子需要双信号系统来进行激活。一方面通过NF-κB经典的信号传导通路激活，可引起促炎细胞因子pro-IL-1β释放。另一方面，IL-1β需要有活性的Caspase-1剪切pro-IL-1β形成有活性的IL-1β，发挥介导炎症反应的作用。研究发现，小胶质细胞内NLRP3炎症小体引起炎症因子释放与阿尔茨海默病患者脑内Tau蛋白发生病理学改变有着密不可分的关系。体内外模型实验不仅证明了小胶质细胞的活化促进IL-1β加速Tau蛋白异常磷酸化；还发现Tau蛋白异常聚集形成神经原纤维缠结之前，小胶质细胞就已经被激活了，而抑制炎症小体NLRP3激活能够显著抑制小胶质细胞活化，从而降低Tau转基因小鼠脑内Tau蛋白磷酸化水平。此外，在阿尔茨海默病大脑中，活化的小胶质细胞释放IL-1β可通过p38MAPK信号通路加速Tau蛋白的磷酸化。应用重组IL-1β作用于神经元，能使神经元内Tau蛋白的磷酸化水平增加，而IL-1受体拮抗剂或抗IL-1β抗体处理神经元可显著减弱神经元内Tau蛋白的磷酸化水平。长期给予3xTg-AD小鼠IL-1受体的阻断性抗体可显著降低小鼠脑内的炎症反应及脑内Tau蛋白磷酸化水平，改善认知缺陷。同时，这一过程伴随有NF-κB的活性降低及脑内Tau蛋白相关激酶CDK5/p25、GSK-3β和p38MAPK活性的下降。
Heneka等对APP/PS1小鼠的研究表明，在APP/PS1遗传背景下，同时将NLRP3和Caspase-1基因敲除后，Aβ的聚集显著减少，Caspase-1和IL-1β表达水平明显降低，小鼠的空间记忆能力得到改善。其研究表明抑制NLRP3炎性小体表达，能减少Aβ的聚集，减轻神经炎症反应，缓解AD症状；Shi等用青蒿素处理APP/PS1小鼠发现其能通过抑制β-分泌酶的活性调控APP的剪切过程从而减少Aβ的聚集，同时也能通过抑制NLRP3和NF-κB的活性，减少Aβ的聚集，缓解AD症状。但也有文献报道Aβ能激活NLRP3炎性小体，引起促炎因子的释放，导致炎症反应，如Halle等在其文中指出Aβ通过溶酶体破裂途径激活NLRP3炎性小体诱导IL-1β表达。虽然NLRP3激活和Aβ的增多和聚集的上下游关系尚不清楚，但NLRP3炎性小体激活的确参与了阿尔茨海默病的炎症反应。因此调控NLRP3炎性小体活性将会是预防和治疗神经退行性疾病尤其是阿尔茨海默病的新靶点。
其他炎性小体与阿尔茨海默病：除以上论述的NLRP1和NLRP3炎性小体外，生物体内还有NLRP2、NLRP6、NLRP7、NLRP12、NLRC4和AIM2等，其中对NLRP6、NLRP7和NLRP12的研究较少，并且没有明确的数据表明这3种炎性小体存在于中枢神经系统内。对NLRP2、NLRC4和AIM2的研究表明，它们均参与脑损伤后的神经炎症。NLRP2广泛表达于除星形胶质细胞外的多个组织细胞内，脑损伤后星形胶质细胞释放危险信号分子如ATP，从而激活NLRP2炎性小体，促使其与Pannexin1通道蛋白和P2X7受体蛋白相互作用，导致炎性因子IL-1β、IL-18的成熟和释放，加重炎症反应；而敲出NLRP2基因之后，Caspase-1、ASC、IL-1β等蛋白的表达明显减少，抑制炎症反应。NLRC4和AIM2炎性小体在皮层神经元内表达，当机体受到外界刺激如损伤、病毒感染等，这两种蛋白均可以诱导Caspase-1前体成熟，促使IL-Iβ等炎性因子的释放引起炎症反应，敲除NLRC4或AIM2基因后，大脑的炎症反应和损伤明显降低，表明这两种炎性小体在大脑损伤炎症调控中具有一定作用。虽然，没有明确的研究表明，NLRP2、NLRC4和AIM2等参与阿尔茨海默病的病理过程，但鉴于它们介导脑损伤后神经炎症反应，因此推测，NLRP2、NLRC4或AIM2炎性小体激活有可能导致阿尔茨海默病的发生。
白细胞介素-1β（IL-1β）在很多细胞中表达，包括巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞。中枢神经系统中星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元中均可释放IL-1β。根据细胞的类型，IL-1β诱导不同的信号，比如，在胶质细胞中，IL-1β可以激活NF-κB（细胞因子κB）信号使细胞因子上调；相反，在神经元中，IL-1β激活MAPK-p38信号级联反应增加了BACE1裂解APP进而形成Aβ的能力。IL-1β可以激活其他类型细胞，尤其星形胶质细胞和小胶质细胞，并进一步诱导细胞因子的释放（如IL-1β、IL-6和IL-18），同时诱导一氧化氮合成酶的活性产生自由基NO，产生神经毒性。已经证实星形胶质细胞分泌的IL-1β可以增强神经元产生APP和Aβ。此外，研究还发现IL-1β增加星形胶质瘤细胞系中s-100β的释放以及大脑皮层中活化的星形细胞可促进神经元中APP的合成，IL-1β可诱导Tau蛋白的磷酸化，通过MAPK-p38通路介导神经纤维缠结。阻断阿尔茨海默病小鼠模型大脑中IL-1β信号通路能够改善大脑炎症反应、营救认知、减轻Tau蛋白的病理变化并降低Aβ纤维化。ATP是脑受伤后损伤细胞释放的危险相关分子可以激活NLRP2的炎症小体，包括NLRP2受体、ASC和Caspase-1。最近关于APP/PS1小鼠的研究表明，NLRP3炎症小体易促进AD的病理变化。NLRP3基因的缺失可降低Aβ的堆积并且对记忆和行为起保护性作用。同样，抑制NLRP3炎症小体可以减少阿尔茨海默病转基因小鼠模型中神经斑块的负担。棕榈酸、脂肪酸激活星形胶质细胞中NLRC4炎症小体，导致IL-1β的释放，并且在星形胶质细胞中接头蛋白ASC对于NLRC4炎症信号的活化是很重要的。含有棕榈酸培养基所培养的星形胶质细胞发现IL-1β的释放会上调，并且有助于原代神经元中BACE1和Aβ的高表达。
白细胞介素-18（IL-18）被认为在多种疾病中发挥重要的作用，特别是在阿尔茨海默病中。IL-18属于IL-1超家族，在多种类型的细胞中均有表达，IL-18的活性形式是通过切割其前体ProIL-18产生。IL-18与IL-1β有许多相似之处，例如都具有非活性的前体，且都可以被病原体和损伤激活，涉及相关的炎症体，诱导相同的信号通路。IL-18启动子基因多态性已被证明能零星地增加中国汉族人群和意大利人散发性AD的发病风险。IL-18的mRNA和蛋白质水平在星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元中增加显著，并且在AD患者大脑中与Aβ斑块定位相同。同时，研究发现AD患者中激活的外周血单核细胞和巨噬细胞中IL-18的分泌明显增加。此外，缺血性心脏病、2型糖尿病、肥胖症患者血液中亦如此，这些疾病都是引发AD的危险因素。研究还表明，IL-18引发APP、BACE1、PS1N-末端片段和早老素增强子2（γ-分泌酶复合体的组件）蛋白水平的升高。另外，IL-18增加糖原合成酶激酶3（GSK-3）和细胞周期蛋白依赖性激酶5（Cdk5）的表达，它们参与Tau蛋白的过度磷酸化。综上所述，IL-18在AD的发生中扮演着重要的角色，促进Aβ产生。即使在同一类型的细胞中，在相同的刺激下，也可以通过不同的炎症小体释放IL-18和IL-1β。最近研究表明，李斯特菌蛋白p60诱导小鼠树突状细胞分泌IL-18和IL-1β，但抑制NLRP3后，只能降低IL-1β的分泌，并不影响IL-18的分泌。这表明，相同的刺激下，IL-18和IL-1β的成熟受不同的信号通路调控。在创伤性脑损伤后，ATP从受损或死亡的细胞中释放出来，激活星形胶质细胞NLRP2炎症小体，导致IL-1β和IL-18成熟。用丙磺舒或受体拮抗剂抑制连接蛋白Pannexin1能显著改善因ATP引发的IL-1β和IL-18水平升高问题，这表明，IL-1β和IL-18的表达调控在某种情况下可能是类似的。