金属离子与阿尔茨海默病
（一）锌离子与阿尔茨海默病
对于人类而言，锌是一种基本的微量元素，在机体所有组织中均有分布，在脑、前列腺、眼和精液中的含量最高，其次是肌肉、肝脏、胰腺、骨骼和皮毛等。成人体内的锌离子具有广泛而重要的生物学功能，与一系列生理活动密切相关。锌离子是大约200余种金属蛋白酶功能活性区的组成部分，参与DNA的转录和翻译，是DNA结合蛋白的必需元素。锌离子具有调节细胞信号转导、蛋白激酶以及蛋白磷酸化酶活性等功能。在中枢神经系统中，锌稳态的维持对大脑发挥正常生理功能有着非常重要的作用。锌离子作为一种内源性的神经递质，参与调节神经系统中兴奋性和抑制性神经递质的突触传递。然而，在某些病理情况下，锌离子增多反而具有明显的神经毒性，如在前脑局部缺血小鼠的大脑皮层、杏仁核、纹状体中均发现神经元内锌离子含量增多并对细胞有毒性作用；在癫痫发作或脑外伤动物模型中，锌离子可进入突触后神经元并产生兴奋性毒性作用，引起突触后神经元的死亡。此外，锌离子减少也可以造成一些其他系统的损害，例如学习记忆能力下降、视神经萎缩、免疫功能缺陷等。因此，在中枢神经系统中，锌稳态的维持至关重要，并且锌离子在维持内环境稳态中也有着非常重要的作用。
锌离子在人脑内主要存在的形式有以下几种：①中枢神经系统中，主要以结合的形式存在，大约85%的锌离子与金属蛋白结合，与各种新陈代谢反应有关。②以离子形式存在于神经元轴突终末的突触小泡内，游离锌离子在大脑的平均含量仅为150μmol/L，大约是血清中锌水平的10倍。③以游离或疏松结合的离子形式存在于细胞质内。锌离子不能自由通过细胞膜，需要特殊的转运蛋白或膜通道参与锌的转运和代谢，其中锌转运蛋白主要包括金属硫蛋白家族（Metallothioneins，MTs）、ZIP转运蛋白家族（Zrt-Irtlikeproteins，ZIPs）和锌转运体家族（Zinctransporterfamily，ZnTs），这些锌转运体在维持体内锌稳态中起关键的作用。
在锌转运体中，ZnTs的文献报道较多。ZnTs是维持锌稳态蛋白家族中的重要成员，在正常生理条件下，ZnTs主要功能是将锌离子转运到细胞外或将锌离子聚集在细胞器内。ZnTs家族具有6个跨膜区及相似的膜拓扑形状，氨基和羧基末端均位于细胞质内。在跨膜区存在着2个富含组氨酸的环状结构，一般认为该环可能是锌离子结合位点。到目前为止，在哺乳动物中已经发现10个ZnTs家族成员。其中研究较多的是ZnT1与ZnT3。ZnT1是ZnTs家族中最先被发现的锌转运体，主要参与锌离子在小肠的循环和肾脏的重吸收及分泌，并参与锌离子在母体与胎儿之间的转运。ZnT3则在中枢神经系统中表达丰富，主要定位于含锌神经元轴突终末的突触小泡膜上，主要参与锌离子向突触小泡内的转运。
研究表明，锌代谢异常与阿尔茨海默病的关系密切。研究者对晚期阿尔茨海默病患者尸检标本检查发现，在患者的海马、杏仁核和多个新皮质区域锌含量显著增高，尤其是在神经炎性斑块的Aβ核心和特异性神经原纤维缠结的神经元胞体及树突内富集，淀粉样血管病变部位也可见到大量锌离子沉积，应用原子吸收光谱和微粒诱导X线发射等手段证实阿尔茨海默病患者老年斑内锌含量高达1055μmol/L，而在同年龄对照组的神经纤维网内锌含量仅为350μmol/L；而且有研究者发现锌离子与组氨酸残基的分布一致。其含量随着脑内Aβ水平增加而增高。这些研究结果提示锌离子在阿尔茨海默病的发病过程中扮演着重要的角色。
上述已经阐明，Aβ沉积形成老年斑是诱发AD的主要原因之一，是阿尔茨海默病形成和发展的重要因素，研究显示，锌离子与Aβ沉积之间有着密切的关系。Aβ是β-淀粉样蛋白前体蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）酶切形成的产物，有3种分泌酶参与了Aβ形成的过程，即α-分泌酶、β-分泌酶和γ-分泌酶。α-分泌酶的酶切产物为可溶性APP，而β-分泌酶和γ-分泌酶共同作用产生的水解产物则为Aβ。生理条件下，锌离子与APP结合后，能改变α-分泌酶的水解能力，产生具有神经营养作用的分泌型APP。锌离子通过激活锌依赖性金属蛋白酶，如脑啡肽酶（Neprilysin，NEP）、胰岛素降解酶（Insulin-Degradingenzyme，IDE）和基质金属蛋白酶（Matrix Metallo Proteinase，MMP）的活性，促进细胞外可溶性Aβ降解，因此，健康人脑脊液中锌离子浓度与Aβ浓度呈负相关。然而，近年来的研究表明，用高锌饲料喂养的APP/PS1（早老素1）小鼠，其学习记忆能力显著减退，且脑内APP蛋白表达增加，锌离子通过影响β-分泌酶和γ-分泌酶表达，促进APP淀粉样蛋白途径代谢及Aβ沉积。锌离子与Aβ结合还能导致Aβ发生过金属化（Hypermetallation），进而形成寡聚体并沉积，锌离子还能削弱水解酶对Aβ的降解作用。Aβ聚集是一个复杂的过程，并非只是从可溶性Aβ单体到丝状聚集物这样一个简单的叠加过程。事实上，Aβ可以在不同机制的作用下产生寡聚和纤维缠结两种状态，并且Aβ寡聚体最终也并不一定会形成纤维缠结。Aβ有多重寡聚形态，包括二聚体、三聚体、四聚体和由15～20个Aβ单体构成的寡聚体等，所有这些中间状态的Aβ统称为可溶性Aβ寡聚体（SolubleA β oligomer）。此外，两种不同类型的Aβ寡聚体还能聚集形成复合体，称为纤维前体寡聚体（Prefibrilllaroligomer）和纤维寡聚体（Fibrillaroligomer）。目前多数学者认为，在AD的发病过程中，Aβ寡聚体是导致AD的关键神经毒性物质，Aβ寡聚体通过抑制长时程增强（Long-Termpotentiation，LTP），影响突触的正常功能并导致学习和记忆能力下降。令人感兴趣的是，锌离子通过键接相邻两条Aβ分子第13位上的组氨酸（His13）促进Aβ聚集，抵抗蛋白酶对Aβ的水解作用。聚集态的Aβ会形成具有毒性的可溶性寡聚体中间产物，在神经元附近进一步浓缩。同时，在锌离子的参与下，Aβ寡聚体比Aβ单体更容易产生聚集。研究发现，在锌离子存在的条件下Aβ寡聚体更易于黏附于小鼠新鲜海马组织切片的NR2BNMDA受体亚单位上。因此，锌离子对Aβ寡聚体产生神经兴奋性毒性具有重要的调节作用。阿尔茨海默病脑内锌离子的作用可能具有两面性。由于Aβ寡聚体是阿尔茨海默病致病的关键神经毒性物质，而成熟Aβ高聚物或淀粉样蛋白沉积的神经毒性相对较小。研究发现阿尔茨海默病脑内结合了铜离子的Aβ寡聚体产生的氧化应激可促进锌离子释放，诱导Aβ的进一步聚集并沉积，对神经元具有一定的保护作用。因此，有的学者认为，在AD的病理生理过程中，Aβ沉积可能是机体的一种保护性机制，能够削弱Aβ寡聚体与铜离子和亚铁离子结合后参与自由基损害引起神经变性的过程，因而锌离子可能在阿尔茨海默病的发病过程中具有一定的积极作用。
除了Aβ脑内沉积以外，阿尔茨海默病D的另一重要病理特征就是神经元及其突起内出现神经原纤维缠结。神经原纤维缠结的主要成分是过度磷酸化的微管结合蛋白Tau。研究表明，Tau蛋白与金属离子结合后引起自身构象的改变，从而促进其磷酸化，且更容易聚集形成神经原纤维缠结。目前对铁离子和铜离子与Tau蛋白磷酸化的研究较为深入，但对锌离子是否能够以及如何对Tau蛋白聚集产生影响的系统研究相对较少。Mo等研究了不同浓度锌离子对体外重组的人Tau蛋白微管结合核心区片段Tau244～372纤维化程度的影响，发现无论是处于生理的还原状态还是病理的氧化状态，低浓度（5～10μmol/L）锌离子能够促进Tau244～372的纤维化程度，且形成的纤维化Tau具有明显的细胞毒性。进一步的研究表明，锌离子可通过与Tau244～372上的两个半胱氨酸残基CYS291与CYS322以及两个组氨酸残基His330和His362形成四配位结构，通过促进分子间二硫键及β-折叠间氢键的形成等因素，导致Tau蛋白纤维化。此外，尚有研究表明，锌离子通过激活核糖体S6蛋白激酶（p70S6），正向调控Tau蛋白翻译，或者通过激活Src途径下调蛋白磷酸酯酶2A（PP2A）活性，导致Tau蛋白过度磷酸化。此外，锌离子还能通过激活ERK信号通路促进Tau蛋白在第214位丝氨酸（Ser214）的磷酸化，最终影响微管聚合。然而，高浓度（50～100μmol/L）锌离子反而降低了Tau244～372纤维化程度，诱导其形成无显著细胞毒性的颗粒状聚集物。由于体外研究的局限，相关结果还需在体研究进一步证实，也可能在阿尔茨海默病脑内高锌环境下，Tau蛋白会以一种更紧密的方式聚集起来，具有更强的神经细胞毒性。
锌离子在细胞内过量聚集能影响糖酵解、抑制3磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH）活性、破坏三羧酸循环和线粒体电子传递链，从而抑制ATP合成，影响能量代谢，促进神经元死亡。线粒体能够摄取锌离子，有助于清除细胞质内聚集的锌离子，在一定程度上保护细胞尤其是神经元不受兴奋性毒性的损伤。但是，锌离子在线粒体内过量聚集可导致线粒体膜电位消失，并且使活性氧自由基产生增多，诱导线粒体内膜上多种离子通道激活引起线粒体膜通透性发生变化，使多种线粒体内的促凋亡蛋白释放，如细胞色素C（Cytochromec，Cytc）和凋亡诱导因子（Apoptosis-Inducing Factor，AIF）等。锌离子增多还能激活蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）、N-甲基-D-天冬氨酸（NADPH）氧化酶和神经元一氧化氮合酶（Neuronal Nitric Oxide Synthase，nNOS）的神经毒性，促进氧化应激损伤，诱发神经元死亡。反过来，增多的活性氧自由基和神经元一氧化氮合酶能促进锌离子与MT解离，解离后的锌离子通过激活电压依赖性钾通道Kv2.1促进钾离子外流，引起细胞内钾离子浓度降低从而启动神经元凋亡。同时，氧化应激能使锌离子和4-羟基-2丙烯醛（4-Hydroxy-2-Nonenal，HNE）在海马神经元的溶酶体内聚集。HNE是一种长链脂肪酸过氧化产物，在Aβ-Cu复合物氧化还原反应时可以产生，是阿尔茨海默病脑内脂质过氧化损伤的标志物。HNE增多导致溶酶体膜通透性增强，促进锌离子与溶酶体酶进入细胞质，引起神经元自噬。而细胞内锌离子螯合剂N，N，N'，N'-四（2-吡啶甲基）乙二胺（TPEN）能阻断HNE聚集和神经元死亡。
综上所述，脑内锌离子代谢紊乱可能是Aβ老年斑及神经元纤维缠结形成的重要因素之一，而脑内锌代谢、细胞内锌稳态的维持与锌转运体蛋白密切相关。有研究证明，阿尔茨海默病患者大脑皮质的老年斑内有大量ZnTs蛋白表达，进一步提示ZnTs与阿尔茨海默病的发生有着十分密切的关系。对阿尔茨海默病患者尸检脑片及APP/PS1转基因小鼠脑内的ZnTs进行研究，发现在Aβ老年斑内存在大量的ZnT1、ZnT3-7免疫阳性反应产物，并且ZnTs蛋白在APP/PS1转基因小鼠大脑皮层和海马内的表达明显增高，因此，ZnTs可能通过影响脑内锌离子代谢参与AD病理生理过程。在中枢神经系统内，ZnT3是目前研究最充分的与阿尔茨海默病相关的锌转运蛋白。有研究显示，在APP转基因雌性小鼠的脑内，淀粉样变增多可能是由于雌激素依赖性ZnT3的增加。ZnT3作为体内的一种重要的锌转运体，主要定位于海马、大脑皮层和嗅球的含锌神经元突触小泡膜上，ZnT3通过向突触小泡内转运锌离子，从而使锌离子聚集在突触小泡内，在突触兴奋过程中，突触小泡内的锌离子随谷氨酸共同释放到突触间隙，作为神经调质行使调节突触可塑性等重要的神经生理功能，Friedlich等研究认为，位于突触小泡膜上的锌转运体ZnT3通过提高突触小泡内游离锌离子的浓度来促进Aβ老年斑的沉积，从而引起大脑淀粉样血管病的发生。此外，其他锌转运蛋白在AD的发病机制中也有着重要的作用。Lovell等的研究表明，阿尔茨海默病患者的海马区、海马旁区的ZnT4和ZnT6水平显著升高，ZnT6水平在阿尔茨海默病患者脑内颞前回、颞中回中也明显升高。因此，在阿尔茨海默病患者和转基因小鼠脑内，ZnTs异常表达及分布提示了局部锌离子稳态的紊乱，间接促进阿尔茨海默病的发生与发展。
（二）铜离子与阿尔茨海默病
铜离子是一种具有氧化还原活性的金属离子。过去的10年中，人们发现在人类大脑中有非常少的铜离子存在，但铜离子却有重要的功能。铜离子通过铝伴蛋白，穿过细胞间层及细胞膜转运到它的靶蛋白。铜离子的降低可能与心脏病、糖尿病等多种疾病发生及发展有关，急性铜离子中毒可引起患者死亡，慢性中毒则引起神经功能障碍，妊娠母亲缺铜，可导致后代产生神经功能损伤和免疫功能异常。
Aβ，尤其是Aβ1～42与铜离子有很高的亲和力。在pH=7的溶液中，铜离子可与β样结构中长链酰胺肽结合；在中性pH时，锌离子与Aβ结合成不溶性复合体，铜离子则与Aβ形成可溶性复合体，在弱酸性pH时，铜离子也可诱导不可溶性Aβ化合物的聚集。此外，铜离子与Aβ前体间有双向调节作用。生理条件下Aβ前体降解有两种途径，一种是生成Aβ沉积和非Aβ沉积蛋白。Marnard将Aβ前体——C100基因转入小鼠中，发现在这种过表达基因作用下铜离子水平明显降低，在Aβ前体基因敲除鼠中铜离子的浓度则明显升高。Bellingham也发现在Aβ前体与类淀粉前体样蛋白敲除鼠的皮质神经元和胚胎成纤维细胞中铜离子浓度也明显增高。过度表达的Aβ前体基因会导致铜离子在上述两种细胞中浓度降低，提示Aβ前体和类淀粉前体样蛋白参与了铜离子稳态的调节。同样，铜离子稳态失衡也会影响Aβ前体基因表达。Bellingham等发现铜离子缺失时可通过负反馈机制下调Aβ前体基因表达，达到保护细胞内铜离子水平的作用。
1.铜离子在阿尔茨默病中的作用
虽然金属离子在神经变性疾病中广泛聚集，但它们怎样影响神经变性疾病的机制仍然不清楚。Bayer等的研究发现，Aβ前体蛋白在阿尔茨海默中有调节铜离子稳态的作用，体外试验发现Aβ前体蛋白以及过量产生的Aβ能促使铜离子从细胞内移至细胞外，造成细胞内铜的缺乏，这种细胞内铜离子的缺乏可导致继发性，可溶性超氧化物歧化酶（SOD1）活性降低，促使阿尔茨海默病的形成和发展，有学者用X射线法证实阿尔茨海默病患者老年斑内的Aβ蛋白主要成分是β折叠，用X射线荧光纤维探针也可发现淀粉样蛋白斑内有很高的β折叠率。Miller等运用同步加速器傅里叶变换红外显微分光镜也发现Aβ纤维在患者脑组织中有第二次折叠。Khan等发现，当肽聚集达到2.0mM时，将会形成β折叠，Aβ折叠所产生的毒性对阿尔茨海默病的神经元有明显的损害作用。铜离子的聚集与β折叠明显相关。铜离子稳态失衡，可导致Aβ构型改变，促使这种β折叠，从而导致氧化应激和神经损伤。Aβ异常代谢也可降低脑中铜水平，损伤阿尔茨海默患者脑部金属离子平衡，增加脑中铜含量会降低Aβ的形成。因而，Maynard等提出阻止铜离子与Aβ的相互作用可作为治疗阿尔茨海默病的一个新路径。(https://www.daowen.com)
Tau蛋白参与了阿尔茨海默病的发生及发展也受到临床和实验室研究的支持。由成束双股螺旋细丝组成的神经纤维缠结是阿尔茨海默病的重要生物标志，在双股螺旋细丝中有大量的由Tau蛋白多聚体形成的α螺旋结构。铜离子稳态失衡对Tau蛋白的影响成为阿尔茨海默病另一可能机制。铜离子可与水溶性Tau蛋白微小管结合区内的R3和R2肽结合，在特定pH和剂量情况下，诱导R2和R3肽自我组装成双股螺旋状，经异常聚集，形成神经纤维缠结，最近，Dong等用Roman显微镜研究了阿尔茨海默病患者老年斑与铜离子的关系，发现铜离子与Tau蛋白N侧链和磷酸化N结合。用乙二胺四乙酸作为螯合剂逆转铜离子与老年斑中组氨残基的结合可使其酰胺基舒展，进而使老年斑中的β结构“松弛”。因而，作者认为利用Aβ金属蛋白结构在螯合剂作用下的松弛反应，可能形成一种新的溶解淀粉蛋白沉积的新方法。Tau蛋白的磷酸化是Tau蛋白的活性形式。阿尔茨海默病脑内由Tau蛋白组成的神经元纤维缠结中由Aβ蛋白和铜等金属离子产生的过氧化物及其产物可增加由氧化应激和糖原合成酶中介的初生小鼠大脑皮层神经元中的磷酸化Tau蛋白。但也有实验发现用Cuprizone（一种铜离子的螯合剂）可显著增加Tau蛋白的磷酸化。提示铜离子对Tau蛋白磷酸化可能有双重作用，支持铜离子失稳态是引起或加剧阿尔茨海默病更可能的原因。
2.铜离子与胆固醇代谢的关系
铜离子和胆固醇都参与了老年斑的发生和发展，且两者关系密切。铜离子能在C-3羟基位点选择性的氧化胆固醇，使其产生过氧化氢复合物，进而生成4-cholesten-3-one。在阿尔茨海默患者脑中，4-cholesten-3-one的量较对照组高出98%，运用铜离子螯合剂clioquinol可以抑制此反应，因而，Fisher等认为，通过改变饮食结构来阻止金属离子紊乱给阿尔茨海默病带来不利影响，不如放在金属离子螯合剂的开发上。用新西兰白兔进行的研究中也发现在食用蒸馏水内加入铜离子可增加胆固醇诱导的Aβ聚集，加剧神经元的坏死。其机制是铜离子介导的Aβ清除和降解减少，导致了Aβ的聚集，最后致成记忆障碍。因而，Puglielli认为铜介导的胆固醇氧化可能参与了动脉粥样硬化的发生和阿尔茨海默病的发病。
3.铜离子与氧化应激的关系
具有氧化还原性质的铜离子、铁离子是参与能量产生、神经递质和抗氧化功能在内的脑功能酶的主要成分。这些金属离子的调节失衡会导致氧化反应，产生活性氧簇，诱导细胞毒性。
过氧化氢是在铜离子的催化下由氧气以及活性生物还原剂，如维生素C、胆固醇等转变而来。铜和锌的过氧化物歧化酶是一种细胞内抗氧化的重要酶团，其缺乏或数量不足时，可引起过氧化氢的积聚。过氧化氢与复位的1价铜离子和3价铁离子发生反应，产生毒性羟基原子团，引起阿尔茨海默病患者脑细胞的氧化应激反应。Aβ肽也可通过交互作用催化2价铜变成1价铜，诱导过氧化氢的产生。
铜离子引起的氧化损伤主要集中在淀粉状蛋白斑中央和周围。氧化应激产生的活性氧簇通过共价键与Aβ肽结合，产生大量能抵抗清除的Aβ蛋白质聚集。同时，氧化环境将会导致两个Aβ肽之间的酪氨酸结合，增加不可逆性Aβ肽的量，Aβ1～42毒性比Aβ1～40毒性要大，这与相关铜离子的还原电位和催化生物还原剂产生过氧化氢的能力有关。而可溶性Aβ低聚物则又可通过与铜离子、铁离子的相互作用产生活性氧簇。阿尔茨海默病患者大脑中有大量的双酪氨酸，最近的研究还发现，铜离子可直接与Aβ中的酪氨酸作用，提高其共价寡聚化。
（三）铁离子与阿尔茨海默病
铁代谢紊乱、氧化应激、铁转运蛋白机制的改变与阿尔茨海默病关系非常密切。
铁是机体内重要的微量元素，广泛存在于脑组织中，并起重要的生理作用。在神经细胞中大部分铁以无毒的铁蛋白（Fn）形式存在。Connor等用组织细胞化学方法证实阿尔茨海默病患者脑组织铁和Fn含量增高。Grundke-Iqbal等发现阿尔茨海默病患者海马Fn含量增高，老年斑的成分中有Fn。1994年，Bartzokis等首次利用磁共振成像（MRI）技术证实阿尔茨海默病患者脑组织铁含量增高，基底核是铁增高的主要部位。House等也应用MRI技术发现记忆力减退的老年人颞叶铁含量明显升高。应用仪器中子活化分析法、次级离子质谱分析法等也证实阿尔茨海默病患者脑组织铁含量增高。这些研究均显示阿尔茨海默病时脑组织铁含量增高的部位与其病变累及部位一致，提示脑组织铁含量增高在阿尔茨海默病发病中起重要作用。
铁离子可催化自由基生成和促进脂质过氧化（LP），在氧化应激损伤中起重要作用。Palmer等发现阿尔茨海默病患者颞叶下部有LP产物丙二醛（MDA）的增加，且与铁沉积部位一致。有研究表明淀粉样蛋白（老年斑的主要成分）可促进自由基生成，但Turnbull等发现阿尔茨海默病淀粉样蛋白需在铁等金属离子的参与下才能诱发自由基的产生。Smith等研究发现脑组织自由铁可与过氧化氢发生反应产生大量自由基，且这种反应就定位在老年斑和神经原纤维缠结附近，而许多研究证实老年斑、神经原纤维缠结等处都有铁结合位点，去铁胺螯合铁离子后可以缓解AD损伤表现。因此，阿尔茨海默病最显著的神经病理组织学特征老年斑和神经原纤维缠结的形成与铁含量增高有关，阿尔茨海默病患者脑组织增高的自由铁可促进自由基生成，参与氧化应激损伤，最终导致阿尔茨海默病的发生。另外Egaña等研究证实铁诱导的氧化应激可改变海马神经元Tau蛋白的磷酸化模式，在阿尔茨海默病的发病中也起作用。Ham等发现淀粉样蛋白-40（amyloid1-40，A40）和淀粉样蛋白-42（A42）可诱导培养的星形胶质细胞血红素加氧酶1（hemeoxygenase-1，HO-1）mRNA表达升高，并引起胶质细胞线粒体铁含量增加，胞浆铁无明显变化，而HO-1的转录抑制剂地塞米松可明显逆转线粒体内铁增加。Ham等认为阿尔茨海默病时脑神经元和胶质细胞HO-1表达增高可促进线粒体铁沉积，进而引起线粒体损伤、功能紊乱和数量减少，诱导神经细胞凋亡，促进AD的发生。另外，Honda等发现，阿尔茨海默病患者脑细胞核糖体RNA（rRNA）上有大量铁结合位点，rRNA可被升高的还原铁氧化，从而减少蛋白质的合成，这可能在阿尔茨海默病的发病中也起一定作用。
APP蛋白是Aβ的前体蛋白，在Aβ的形成中起重要作用。一项研究表明，APP蛋白具有亚铁氧化酶活性，有助于输出细胞内的铁，但这种作用在AD中被2价锌离子抑制。Aβ的沉积和AD的发病有着非常密切的联系。研究表明，Aβ蛋白的沉积以及其在阿尔茨海默病中的毒性与皮层和海马区的金属离子的代谢紊乱有关，尤其是锌、铜和铁离子。大脑中的铜与铁的含量会随着年龄的增长而增加，它们会和Aβ反应产生ROS，最终导致神经元的损伤。
皮层中铁随着年龄的增加而聚集，从而导致淀粉样（Aβ）蛋白的过量表达，抑制细胞内的金属离子浓度的升高。如果金属离子的浓度持续升高，Aβ就会和金属超强结合，在微酸的环境下会加快这个反应。结合金属的淀粉样（Aβ）蛋白会催化产生过氧化氢，并且Aβ-Cu和过氧化氢反应产生氧化型的和交联型的Aβ，并从膜上脱离。氧化型的Aβ对蛋白水解酶具有抗性。这些氧化型的Aβ是老年斑沉积中的主要成分。从突触小体中释放出的高浓度的锌也会使Aβ沉积，因此老年斑中就会有大量的铁、铜、锌的聚集。氧化型的Aβ也会激活小胶质细胞，激活的小胶质细胞可以特异地产生大量过氧化氢和髓过氧化物酶。研究显示，转染了Aβ基因SH5Y细胞与线虫模型可增加铁含量和氧化应激损伤。包括细胞内ROS、钙离子与一氧化氮水平增加，SOD和抗氧化水平降低。而且铁离子处理转染Aβ基因的细胞和线虫模型，其铁含量和氧化应激损伤比正常细胞明显增加，正常细胞在很高铁离子的浓度才表现出损伤迹象。