阿尔茨海默病患者的眼部改变
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种以进行性痴呆为主的中枢神经系统退行性疾病。具有起病隐袭、致残率高、持续性智能衰退而无缓解的特点。AD起病隐匿，早期识别困难，给早期治疗带来困扰，视觉症状作为早期症状之一越来越被重视。
AD患者在早期常常会出现视觉和视功能异常方面的症状，例如：视力下降、色觉障碍、视物变暗、对比敏感度下降、眼球运动方面的障碍、空间分辨力障碍、视野检查异常等。脑内β-淀粉样蛋白（β-amyloid，A β）和Tau蛋白异常沉积，导致神经炎性斑和神经纤维缠结是AD特征性病理改变。Koronyo-Hamaoui等对8例确诊的AD患者、5例怀疑AD早期患者和5例非AD个体进行尸检，发现AD患者视网膜存在Aβ沉积，而对照组没有。以往的文献报道提示，这些症状与大脑视觉皮质的破坏和高级皮层区域的退行性变有关。
然而越来越多与前段视路相关的证据出现，提示AD患者的这些视觉方面的症状可能与皮质前病变有关，例如，Hinton等在对AD患者死后的尸检发现，AD患者中视网膜神经节细胞与视神经轴突的数目减少。视网膜细胞与大脑有着相同的胚胎起源，这意味着它就是中枢神经系统的投射。除视乳头周边以外，最近学者也开始研究黄斑部视网膜厚度在AD辅助诊断方面的价值，但不同研究报道的结果也具有相当大的差异。有部分研究发现，相比认知正常的人群，AD患者黄斑部视网膜全周都变薄，但也有研究报道只有部分象限变薄，或者两组之间差异无统计学意义（P＞0.05），甚至还有研究报道。此外，它们在血管系统、神经胶质细胞、神经递质系统和视觉皮质的连接性方面也是相似的。因此眼部的一些变化可以直接地反映大脑的变化，而且更方便、无创。目前，越来越多的研究发现，AD患者的病理变化不仅仅只存在于大脑，并且在眼部也有一定的表现。所以如果能通过非侵入性的眼部检查来早期诊断AD或在病程中提示疾病的进展，不仅有助于疾病的早期干预，还能改善患者的疾病管理和生活质量。
但Ho等对AD患者视网膜进行检测，未发现Aβ沉积，也未发现纤维化Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白沉积。Chriqui等的研究证实，6种视力表可用于测定AD患者的视敏度。Ciocler Froiman等发现，Teller视力表是一种有效评估早期AD患者视敏度的方法，不仅能监测疾病进展、量化治疗效果和预估视敏度下降，还能指导用光学和非光学措施最大限度改善残余视力。Schon等也未发现。这可能与检测方法不同有关。另外，一些学者也发现视网膜细胞和视神经轴突变性，可能造成AD患者中这些症状出现和发展。不过也有一些研究却未能证实那些发现。研究表明，与AD相关的病理改变如β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和细胞内的过度磷酸化在临床症状出现前约20年就已经出现，但是目前AD的诊断是基于临床和神经心理学检查，辅以神经影像学检查，确诊仍然依赖于死后脑组织的病理学检查。因此，找到简便经济的方法来早期诊断AD有助于及时干预疾病和提高患者的生活质量。
More等观察AD转基因小鼠模型，发现活体小鼠视网膜中确实存在Aβ沉积。Koronyo等以姜黄素为探针，发现AD患者活体视网膜存在Aβ沉积，并认为能反映脑内Aβ沉积情况。通过包括正电子成像脑部扫描（PET扫描）以及脑脊液检测生物标志物等客观检查方法来协助诊断，但这些方法均存在不少弊端。
Uhlmann等发现，AD患者发生近视和远视的概率明显高于健康人。Spierer等进一步研究发现，AD患者近视力受损与认知功能下降有关，通过佩戴眼镜矫正视力，认知也会有一定改善。由于目前AD治疗仍无法逆转疾病进展，其作为一种老年期最常见神经系统退行性疾病，随着社会老龄化进程，正日益成为困扰国家、社会和家庭的高致残性疾病。当前AD的诊断仍是通过病史、体检、实验室检查和神经精神检查，需排除其他原因所致的痴呆。寻找具有敏感性、特异性的生物学或结构性标记以利对疾病早期诊断和早期干预是极具现实意义的。
Polo等发现，AD患者在各空间频率下视觉对比敏感度均有改变，认为与视网膜结构改变关系密切。比如，神经认知量表虽简单易行，但会因被检者教育程度的不同而可能出现假阴性或假阳性结果，同时由于检测范围的限定，还会存在天花板效应和地板效应；PET扫描则存在价格昂贵以及核辐射风险等问题；脑脊液检测则常常难以为患者所接受。Blanks等观察到AD患者的视网膜中心凹和旁中心凹的视网膜神经节细胞层神经元总数减少了25%，这种改变在中心凹处最显著。近期的研究使用先进的显像技术，如光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT），扫描激光旋光分析和图形视网膜电图（pattern electroretinogram，PERG）等评估AD患者视网膜的形态和功能的改变，特别是在疾病的初期是否对诊断有一定的提示作用，成为临床医生关注的检测手段。本研究利用OCT技术对15例轻度AD患者及15例对照者进行视网膜形态的观察，以便为早期AD检测和诊断提供依据。Risacher等发现，视觉对比敏感度在AD早期即出现改变，认为视觉对比敏感度频率倍增技术可作为AD诊断的新型标志物。目前有关视敏度和视觉对比敏感度的研究仍较少，其临床价值仍有待深入挖掘。
从胚胎发育的过程来看，眼球视网膜属于中枢神经系统，而且已证实在AD患者的视网膜上存在Aβ沉积等与大脑相符的特征性病理改变。最近，国内有学者通过光学相干断层显像仪（optical coherence tomography，OCT）发现，AD患者视乳头周边的视网膜神经纤维层厚度显著变薄，提示对可疑患者进行OCT检查，有可能作为AD辅助诊断的新手段。相比既往研究着重对视乳头周边位置进行检测，我们还对AD患者以及同龄认知正常对照人群的黄斑部视网膜结构进行了对比分析，同时进一步分析了OCT检查作为AD诊断指标的特异性和敏感性，以期更深入探讨该手段在AD辅助诊断方面的临床应用价值。对比敏感度是指在一系列空间频率中识别物体的能力，通常使用图表或电子仪器来测试。
有研究发现与年龄匹配的对照组相比，AD患者的视觉对比敏感度明显降低，甚至在AD的早期阶段对测试也很敏感。这表明即使在早期临床阶段，测量对比敏感度可能是AD检测、诊断有用的检测方法，但需要进一步的研究来帮助阐明观察到的对比敏感度缺陷的生物学基础。Bayer Andreas等对38例AD患者进行视野测试，发现12例出现青光眼样视野改变。Cesareo等用倍频技术视野检查法发现，AD患者青光眼样视野改变的风险约为正常人的5倍，且不伴有眼压增高。
Chiu等发现，视幻觉在早期AD患者中并不常见，如早期出现视幻觉，则路易体痴呆可能性更大；视幻觉大多发生于AD后期。Lin等一项回顾性研究发现，AD视幻觉患者枕叶脑室旁MR信号较无视幻觉对照组更高，具有一定特异性。视网膜是眼底最内层的透明组织，解剖学把其分为10层，其中内面9层由视网膜感光细胞、双极细胞以及视网膜神经节细胞三类神经元以及无长突细胞、水平细胞等神经胶质细胞组成，统称为神经纤维层，最外层则由单层的色素上皮层组成。视网膜电图能反映视网膜和视网膜前神经节的电活动，其在多种痴呆中的改变已有报道。Kergoat等未发现AD患者和对照组在视网膜电图潜伏期和振幅上存在差异。Liu等发现AD患者在视神经的光流感知处理方面表现出明显的缺陷，并且在轻度认知障碍和认知老化中存在不同程度的损害。尽管频繁的眼球运动会导致视网膜信息输入扭曲，但我们对世界的感知仍是非常稳定的。有部分研究发现所有象限的视网膜神经纤维层厚度均较对照组变薄，但也有研究报道视网膜神经纤维层变薄仅局限在上方，其余象限无明显变化，或者上方以及下方视网膜神经纤维层均明显变薄，本研究发现，AD患者的鼻侧、上方（包括鼻上与颞上）以及鼻下方的视乳头旁神经纤维层厚度较对照组明显变薄，但其他象限尚无明显差异。但Krasodomska等发现，早期AD患者P50波潜伏期延长，P50和P95波振幅减低。Parthasarathy等发现，美金刚能改善AD小鼠视网膜电图的异常改变。载脂蛋白E4基因型是发展为AD的高危因素，Antes等发现，载脂蛋白E4基因携带小鼠视网膜电图潜伏期和振幅均有改变，认为视网膜电图检测可反映载脂蛋白E4基因对中枢神经系统的影响。(https://www.daowen.com)
视网膜神经纤维层的神经节细胞轴突汇聚成视神经（视神经在眼球内的可见部分称为视乳头），经过颅骨视神经孔终止于大脑的外侧膝状体，因此，视神经以及视网膜属于中枢神经系统，并且是唯一能在直视下直接观察的中枢神经组织，临床上常通过OCT对视网膜的结构进行精细检查。OCT是一种非接触、无创、快速的视网膜结构检查手段，其作用原理是利用低相干干涉法对视网膜进行横断面扫描，临床上主要包括时域OCT以及频域OCT两大类。时域OCT的探测器为光敏探测器，需要依赖设备内参考镜的移动和镜面反射来测量组织的厚度，而频域OCT则采用频域光谱仪为探测器，通过傅立叶变换法即时解析每次扫描深度的干涉信号。Humphrey的自动视野检查应用于AD患者与年龄匹配的对照组之间的视野检查，结果显示，AD患者主要发生下半区视野区的缺损，而且这种缺损程度与痴呆程度相关。使用倍频技术（FDT）检测视野也发现，与年龄匹配的对照组相比，AD患者存在视野的缺损。也有研究发现AD患者视野的缺损可能归因于神经退行性改变和突触功能障碍，并且特别是由于Aβ积累。
因此，频域OCT相比时域OCT，其扫描速度提高了将近70倍，轴向扫描频率也从时域OCT的10μm级别提高到5μm级别，已经成为主流的OCT设备类型。本研究所使用的德国海德堡公司的Spectralis OCT属于新一代的频域OCT，能实现对视网膜进行快速的高分辨率扫描。Elhaj等发现AD视幻觉与抑郁有关。Suárez-González等发现，存在视幻觉的AD患者认知下降更快。视幻觉直接关系AD患者的生活质量和预后，研究价值较大。
Sugiyama等应用单光子发射计算机断层（single photon emission computed tomography，SPECT）发现，部分开角型青光眼患者表现出AD样脑灌注改变，推测部分开角型青光眼与AD拥有共同病理机制。青光眼是致盲最常见原因之一，对AD患者视野的研究对于诊断、治疗和预后评估有重要意义。Polo等发现，AD患者在红色轴存在辨色障碍；Salobrar Garcia等则发现，AD患者在蓝色轴存在辨色障碍。因为人们认为大脑利用从运动区域发送到视觉区域的信号的输出和拷贝来补偿失真，稳定视觉感知。Wang等研究中发现健康的参与者能够在有眼球运动的情况下补偿扭曲的光流，与之形成鲜明对比的是，AD患者在眼球运动扭曲光流时，表现出自我运动知觉受损。这个研究结果表明，早期AD病理与自我运动知觉过程中眼球运动补偿的中断有关。Salamone等发现，AD患者色觉总错误评分与简易精神状态检查（minimental state examination，MMSE）评分之间存在负相关，即使对偏差因素进行调整后，负相关性仍存在。作者认为，认知障碍只是辨色障碍的部分原因，更主要的原因是视网膜细胞丢失。不同研究之所以出现变薄的位置与范围的结果差异，一方面可能与AD患者的病情有一定关系，因为有研究报道，视网膜神经纤维层的厚度与MMSE的分值存在非线性关系，同时也可能与该类研究普遍样本量较小，导致检验效能不高而在部分象限出现阴性结果有关。基于OCT技术的普及以及使用便利性，国内外学者已开始尝试探讨该技术在AD辅助诊断方面的可能性。作为视网膜神经节细胞轴突汇聚成视神经的位置，视乳头周边是该类研究经常分析的位置。AD患者的黄斑部视网膜厚度要比认知正常的人群更厚，他们推测，增厚的视网膜厚度可能与AD的疾病临床前期神经节细胞肿胀和（或）炎症导致的胶质增生有关。在本研究的样本中，我们并未发现AD患者黄斑部视网膜厚度与认知正常人群差异有统计学意义（P＜0.05）。
本研究通过OCT观察发现，轻度AD患者的RNFL厚度平均值及在视网膜上方、下方、鼻侧和颞侧各象限中均较对照组显著减少，且差异具有统计学意义，提示AD可能在疾病早期即存在视网膜的组织形态改变。RNFL厚度的减少可能与视网膜层的神经纤维丢失有关，这种改变出现在神经细胞丢失之前或伴随出现。Kergoat等发现，AD患者视觉诱发电位的振幅无明显改变，但其潜伏期延长。Krasodomska等发现，AD患者P100潜伏期延长。Yamasaki等发现，轻度认知功能减退患者视觉诱发电位潜伏期较健康人和年轻人均明显延长Arnaoutoglou等发现，AD患者色觉辨别能力较血管性痴呆患者更差，两者鉴别的敏感度80.6%，特异度87.5%。色觉检查临床价值较大，但目前研究较少，有待进一步深入。通过与既往文献对比，我们发现，虽然不同研究报道的视网膜神经纤维层变薄的位置（具体象限）以及范围（累积象限数）不尽相同，但基本都观察到AD患者视乳头旁神经纤维层厚度相比认知正常对照变薄的现象。
视觉诱发电位在AD诊断、病情评估、药效评价等方面的研究仍较少，值得进一步研究。神经细胞丢失或凋亡是造成AD脑组织神经元减少的主要原因之一，其中也包括视神经细胞的丢失或凋亡，后者导致了视神经视网膜结构的改变。我们的观察与先前的一些使用包括OCT和其他研究方法所观察到的AD患者视网膜改变、视神经及其纤维层的组织学改变研究结果一致。近年来研究者认为AD的视觉障碍是由于初级视皮质的损害和高级皮质区的退化。其他研究提示前皮质的受累导致神经节细胞和视神经轴突数的减少。
Hort等发现，AD患者早期即发生视空间受损，视空间可作为监测疾病进展的良好标志物。Alescio-Lautier等也发现，视空间受损是典型记忆受损很好的早期预测物。Salimi等采用一系列测试方法进行测试，发现视空间功能测试对AD性痴呆具有显著的诊断及预后标志物意义。OCT技术是将半导体激光和超快激光与光学、超灵敏探测、精密自动控制和计算机图像处理等多项技术结合为一整体，是继CT和MRI技术以后又一大技术突破。此技术的应用，使人们获得微米量级的空间分辨率，且也给出前所未有的动态时间分辨图像。AD的视觉症状可辅助AD早期诊断，对AD病情评估和鉴别诊断也有重大意义，值得进行更深入的探索和研究。
目前OCT技术主要用于眼科，是一种较新的非侵袭性、无接触、经瞳孔的视网膜高分辨率的切面显像影像技术。视网膜光学相干断层（optical coherence tomography，OCT）之前的OCT研究已经发现，AD患者视网膜视神经纤维层、黄斑和黄斑内部视网膜层厚度均有改变，且黄斑厚度和黄斑体积对区分AD患者与健康人有很高的敏感度和特异度。与正常人相比，AD患者存在视网膜变薄，尤其在黄斑区；视网膜视神经纤维层缺陷可能是AD最早出现的临床表现，甚至比海马损害更早。Larrosa等发现，测量视网膜视神经纤维层厚度可早期识别AD，也可作为预测疾病严重程度的重要标记物。OCT有望为AD的早期诊断和病情评估提供良好临床标志物。
OCT较多应用于评估青光眼、糖尿病性神经病变和黄斑水肿。对黄斑水肿、青光眼等眼底疾病，OCT可显示黄斑区及视盘处RNF结构和形态的改变。除眼科外，在神经系统疾病中OCT也是一种安全并可重复评估视网膜变性的方法。比如有研究使用OCT观察多发性硬化中RNFL的形态，发现厚度是变薄的。运动知觉是推断物体运动速度和方向的过程，对人体的日常功能和导航定位至关重要。研究发现，与年龄匹配的对照组相比，AD患者检测运动方向的阈值明显较高，并且还发现痴呆严重程度、迷你精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE）和运动敏感度之间也存在显著关系。另一项研究着眼于视觉运动处理，再次发现AD患者在所有时空频率上都有更高的阈值。RNFL厚度可视作为与脱髓鞘病变相关的视神经轴突丢失的结构性生物标记。AD诊断目前尚无特异性的生化标记，是否可利用OCT这一种简单易行的方法进行视网膜形态的观察，提高AD甚至是MCI的诊断仍需探讨。本研究观察到在轻度AD中视网膜形态已改变，提示了视网膜形态的改变与AD存在一定的联系，进一步的研究尚需扩大样本量或在MCI中评估视网膜的结构改变进行深入研究。
（仲彦霖）