四、西医临床治疗
（一）西医临床诊断标准
1.临床诊断
该病发病年龄以30～40岁多见，但也可见到儿童或老年起病患者。亨廷顿病多以舞蹈病起病，早期以不自主运动为主，以舞蹈样动作为主要临床表现，可伴有肌张力低下、手足徐动和投掷症。随着病情进展，舞蹈样动作可逐渐减少，并出现随意运动受损，动作笨拙、迟缓、僵直，不能做精细动作，以致吞咽困难、构音障碍，部分患者还可出现眼球运动异常。患者病情继续加重可出现肌强直、运动减少、动作缓慢等帕金森综合征表现。在临床上有60%患者舞蹈样动作由头面部（包括头部摇晃、眨眼、口周及唇抽动）最先被家属察觉，之后逐渐发展至四肢及躯干；40%患者舞蹈样动作由四肢及躯干开始。以头面部不自主动作为首发症状的HD不易察觉，常被忽视。值得注意的是，以口周不自主动作伴有咬唇、流涎为首发症状的舞蹈病需与神经棘红细胞增多症等鉴别舞蹈样动作作为HD核心症状，对诊断具有重要的意义。
少年起病（20岁前起病）的患者即少年型亨廷顿病，以肌强直为主要临床表现，并可出现肌强直、肌痉挛，称之为不动性肌强直的变异型（Westphal变异型），少年型亨廷顿病癫痫发病率较高，全身性发作的患者可占50%。
认知功能障碍作为除舞蹈样动作外第二大核心症状，对HD诊断也具有重要意义，认知功能障碍常早于运动症状之前发生，其主要特点为注意力不集中、认知减慢、解决问题的能力下降和视空间障碍。
同时精神行为异常为HD常见症状之一，一定程度上易被忽视。以往一项对HD患者行为学随访调查显示，行为学异常主要表现为抑郁（＞55%）、淡漠（30%）和易激惹（10%），症状随着HD病程进展而加重。亨廷顿舞蹈病患者精神障碍及行为异常可早于运动障碍的发生，其中，精神障碍以抑郁症最为常见，并可出现焦虑、惊恐发作，此外还可出现强迫症、躁狂、易激惹、攻击行为等行为异常的表现。本组研究出现精神行为学异常的人数占发病人数的48.5%，仅次于舞蹈样动作。精神行为改变主要表现为易燥、易怒和易激惹（50%）、抑郁（20%），淡漠不常见。2名男性患者存在精神分裂症，表现为被害妄想和幻听。其中一名患者精神症状和运动症状几乎同时出现，该患者病程1年；另一名患者病程8年，精神症状晚于运动症状出现。综合国内外的研究发现，精神行为异常在不同的患者中具有一定的异质性。
亨廷顿舞蹈病患者的认知功能障碍是该病的一个临床特征，早期可仅表现为记忆力减退，随疾病进展可出现计算力和定向力障碍并最终导致痴呆。
本病主要诊断依据是：①家族史。②中年起病。③舞蹈样症状进行性加重。④进行性痴呆。但也可有散发病例。有些首先出现智能低下而无舞蹈样动作，早期诊断较困难，但如有亨廷顿病家族史也可确诊。反之。只有舞蹈症状而无痴呆者，早期诊断也有困难。这类病例往往会被误诊为神经性抽搐，但神经性抽搐是刻板的，而亨廷顿病的舞蹈样动作则否。实际上在亨廷顿病早期，痴呆症状虽不明显，正规的神经心理测验可发现智商偏低。
如有亨廷顿病家族史也可确诊。关于舞蹈病诊断问题，有人在有症状的亨廷顿病患者中发现皮肤成纤维细胞培育中细胞密度和代谢的需求紊乱，以及淋巴细胞和细胞膜的特性异常，其结果可能对症状前的人有诊断意义。在正电子放射断层扫描图像上尾状核葡萄糖代谢减低，也可能在受累者其他特征出现之前先发现。有人根据L-Dopa能改善运动迟缓与强直症状，而过量又会诱发舞蹈样运动这种作用，以此作为该病的预测试验，即给有危险的对象用L-Dopa 2.5g/d，持续10周，如能引起不自主的舞蹈运动，则可能是该病致病基因携带者。这些技术可用作无症状，但有得病危险者的诊断试验。但现在尚没有方法能确切地将有危险但未受累者与已带有本病基因的患者区分开来。由于亨廷顿病具有迟发的常染色体显性遗传特点，常在中年发病之前就有可能已将致病基因传给了后代，因此对亨廷顿病的早期诊断具有重要意义。已发现亨廷顿病的基因及其在染色体上的定位，并已证明I1T5基因的不稳定突变是导致中国人亨廷顿病的遗传学基础，为本病的早期诊断、遗传咨询提供了行之有效的科学方法。
与运动障碍相比，HD患者的语言损伤一直未受到同等关注，这可能是因为在疾病初始阶段，语言问题对患者日常生活的影响较小。但越来越多的研究发现，亨廷顿病患者表现出明显的运动亢进型构音障碍。
在呼吸方面，患者通常呼吸急促，甚至伴随紧张窒息现象，无法为言语发声提供足够的动力源，且病情较重者的生理呼吸也存在异常，吞咽时的呼吸紊乱将导致进食困难。在声音主观感知问卷调查中，可见明显的急促呼吸、声音突然中断、长时间停顿和不适当沉默等。在短文阅读任务中，患者的有效朗读时长（总时长与停顿时长之差）较短，停顿比率较高；在最长声时测试中，要求患者深呼吸后发元音，尽可能长时间且稳定地维持每个元音的发音，研究发现，患者的最长声时比健康受试者更短，存在呼吸支持不足的情况。且在大多数实验中，患者均无慢性阻塞性肺炎、哮喘等疾病，因而可排除呼吸器官病变对言语呼吸的影响，患者的呼吸异常更可能由呼吸器官控制和协调受损所导致。在发声方面，患者易表现出不规律的音调波动（如突然提高音调）、整体音调尖锐刺耳、音调缺少变化等。通过对患者发元音/a/时的声学分析发现，其基频与健康受试者并无显著差异，但基频微扰（Jitter）及振幅微扰（Shimmer）比健康受试者更大，且与疾病严重程度呈正相关（通过UHDRS得分判定），患者发音的信噪比（NHR）也较高，但其嗓音紊乱指数（Voice Turbulence Index，VTI）、软发声指数（Soft Phonation Index，SPI）与健康受试者相比无异；患者喉部检查也未发现器质性病变、声门闭合不严等情况。此外，在阅读和独白等较复杂的言语产出任务中，患者在发音控制方面受损更为明显，例如：在基频变化上，健康受试者的F0变异系数较大，而患者变异系数较小；与正常受试者相比，患者的元音空间面积（Vowel Space Area，VSA）变小，发音强度变化过大。
在构音方面，患者发音的精确性和敏捷性较低，例如，Skodda等通过最大音节重复能力测试，要求HD患者在5秒内尽可能地快速重复/pa/、/ta/、/pa-ti/、/pa-ko/等音节，以考察其口语轮替运动能力，结果发现患者重复率较差、清晰度较低，且当要求受试者平稳地依次发上述音节时，患者难以控制语速，较健康受试者更快。鉴于HD患者几乎不存在构音器官的器质性病变，一些学者认为，患者的构音障碍主要是与呼吸、发声肌群的不自主、突发性快速运动或喉部、腭咽和关节肌之间的协调功能有关。
患者在语音方面障碍主要体现在话语连贯性与语音韵律的异常上。在总体流畅性上，Hinzen等通过“灰姑娘”故事复述任务发现，与健康受试者相比，患者在定量指标（平均句长和每分钟的单词数）、流利度、句子连贯性（如句子间的句法连接）、指称使用和论元使用等5个方面表现更差，且临床前期患者就已经在句子连贯性和指称使用上表现出异常。在韵律方面，HD患者在语调、句子重音、单词重音和言语节奏上都有别于健康受试者，其中患者的单一音调最为凸显。Hertrich等将无意义但按一定语音规则构建的关键词（如词中的元音和辅音位置固定但可变化）嵌入结构固定且情感中立的德语句中，在测试者朗读后，要求受试者对其进行复述，结果发现HD患者与健康受试者在关键词的重读模式上没有差别，但音调较高，重读后强度减小，重读音节的持续时间也较短。
HD诊断并不难，如果有肯定的舞蹈症状、智能减退、明确的家族史的成年患者可确诊。致病基因测定有助于确诊。现如今，利用预测模型可以使HTT基因携带者在临床诊断之前被发现。
2.病理诊断
HD患者的主要病变部位是在尾状核和豆状核，然后是大脑皮层（主要是在前叶）以及内侧苍白球、丘脑、下丘脑。这些病变会导致严重的全脑萎缩，与同龄正常对照组相比较，脑体积减小高达30%。早在确诊发病的多年以前，就可以检测到尾状核的变化和脑体积的减少。在大脑中表达的变异HTT蛋白通过不同分子机制导致神经功能退化。变异蛋白不仅能促使该蛋白的异常功能增加而且能导致正常功能丧失，正常HTT蛋白本身具有多种细胞功能，HTT蛋白变异则导致这些功能障碍，蛋白变异常常首先表现为相关基因的表达异常。已有研究显示HD纹状体中有关神经传导的基因出现表达异常；另外，CAG的异常重复可大规模影响分子间的相互作用，导致细胞内蛋白运输紊乱，例如与线粒体形态和功能稳定相关的蛋白相互作用的紊乱，常导致能量供应不足和神经退化：第一，线粒体形态的变化可能代表HD中线粒体出现缺陷，早期研究发现HD患者脑切片中线粒体超微结构和形态是不正常的，其线粒体嵴的结构发生了改变，除了引起线粒体嵴改变外，凋亡刺激引起了线粒体片段化。第二，HD细胞线粒体的功能障碍，HD患者的基底节和皮层线粒体利用丙酮酸也存在缺陷，HD患者锻炼后体内肌肉的磷酸和无机磷的比值降低，除了线粒体的电子传递链发生改变外，突变亨廷顿蛋白可能也在细胞核基因转录水平引起了线粒体功能障碍。第三，HD细胞线粒体Ca2+紊乱和氧化压力升高，研究发现HD细胞内线粒体Ca2+缓冲能力发生了变化，HdhQ111/111HD敲入小鼠和YAC72 HD小鼠模型脑中线粒体中低浓度的Ca2+就引起了线粒体膜通透性转换孔（Mitochondrial Permeability Transition Pore，m PTP）开放。第四，HD细胞线粒体与细胞凋亡，当抑制线粒体电子传递链复合物蛋白活性时，HD患者的淋巴细胞线粒体膜电势急剧去极化，而无症状和有症状的HD患者成肌细胞表现出线粒体去极化，细胞色素C释放，Caspase-3、Caspase-8和Caspase-9激活和细胞分化缺陷等症状。这些结果揭示线粒体可能参与了HD细胞凋亡过程。变异蛋白也可抑制自噬功能，促进凋亡，改变神经营养供能及细胞胞浆内的生物和信号合成。
HTT聚合体和包涵体与致病性的关系密切，在HD患者大脑病变区域的神经细胞核内发现了HTT免疫活性阳性的聚合体（Aggregates）和核内包涵体，HTT聚合体和核内包涵体已成为HD中一种标志性的神经组织学特征。聚合体和包涵体两者的形态与组织化学特性相同，只是发生的部位不同而已。聚合体和包涵体的形成与mHTT的空间构型改变有关。其在神经细胞死亡中的作用不十分清楚。一般认为聚合的蛋白对细胞功能有损害。
3.影像学诊断
目前已知该病是由HTT基因中CAG序列重复扩增导致发病。影像学检查也具有诊断价值。HD多导致大脑皮质萎缩，纹状体特别是尾状核的萎缩。双侧尾状核头部对称性萎缩是HD的特征性影像征象。此外，双侧侧脑室前角扩大也是亨廷顿病的影像特征，利用磁共振脑径线测量方法为亨廷顿病患者脑组织局部萎缩程度提供了简单、直观的量化手段。PET显示尾状核葡萄糖代谢明显下降。基于影像学的形态学研究显示，在病情较严重的HD患者中，存在灰质和白质萎缩，此研究还说明：通过1年的随访观察到影像学定量测定HD患者脑组织（全脑和尾状核）体积，可作为评估早期HD患者疾病进展快慢程度的敏感指标，而对临床前期HD患者进行认知和定量运动障碍的检测也可作为疾病预后评估的指标，中后期常伴有皮层和皮层下萎缩，大脑皮层萎缩可能是HD中晚期的影像表现，而且与患者年龄无关。现如今，有研究发现通过确定HD影像学标志物设计了呈现HD时间进展的独特模型。它是利用TRACK-HD研究中的结构MRI方法，通过使用基于概率事件的模型确定脑萎缩的出现顺序，该研究通过检测排列出了以下大脑区域体积的变化：壳核、尾状、苍白球、脑岛白质、非脑室脑脊液、杏仁核、视交叉、第三脑室、后岛叶和前脑基底部。其他的检查方法还包括MRS显示神经元活性降低、PET成像显示代谢改变等。此外，小胶质细胞激活PET成像可能作为症状前期检测方法之一。
4.基因诊断和产前诊断
随着分子诊断技术的进步及亨廷顿舞蹈病致病基因的确定，人们目前已可对患者及家系进行基因学诊断，同时可使遗传咨询及产前诊断进入临床应用。对亨廷顿舞蹈病的家系症状前患者的胎儿进行产前基因检测，借此探讨该家系的临床特点、分子遗传学特征及产前诊断的临床意义。为家系中的成员提供基因诊断和遗传咨询，为研究舞蹈病的发病机制和治疗方法提供依据。由于亨廷顿舞蹈病的临床症状十分严重，又无法根治，所以产前诊断就显得尤为重要。但是，抽取羊水时容易造成胎儿流产或畸形，在国外，亨廷顿舞蹈病的产前诊断还存在伦理争议。因此，必须权衡利弊，决定是否采用。
林芳等指出，目前检测CAG重复数已成为对HD确诊的主要依据。CAG重复数为40时为完全外显的HD等位基因，携带个体必然会患病。由于CAG重复序列的GC含量很高，扩增困难，为提高敏感性，以往测定重复数时需在做基因扩增时用同位素标志，并在聚丙烯酞胺凝胶电泳后进行放射线自显影。由于采用国外文献报道的引物和条件，本实验室难以扩增出目的条带，因此，其在实验室重新设计引物，并采用NEST-PCR对lT进行扩增。扩增产物经2%琼脂糖电泳，可直接根据电泳条带大小判定CAG是否出现异常扩增。使用该方法成功地对江苏省两个HD家系的8名成员I1T5基因的CAG重复数进行了检测。本研究简化了HD分子诊断的操作，使之在医院开展本检测成为可能。其实验室开发的该项检测，可对HD患者进行确诊，有助于患者及早对症服药，提高生活质量。此外，可对患者子代进行该基因分析，为其优生提供咨询服务，以削减该有害突变基因在家族中的遗传。
徐伟等采用巢式PCR和琼脂糖胶电泳技术等对患者、正常配偶及家系中HD症前高风险成员（CAG）n片段长度进行检测，发现所有HD患者的IT15基因（CAG）n重复序列的拷贝数明显高于正常人。HD的致病基因IT15于1993年被发现。该突变基因位于人第4号染色体上，它编码一个相对分子量为315×105Dalton的蛋白质，该蛋白是以前从未被发现过的，由3144个氨基酸组成，被命名为亨廷顿蛋白（Huntingtin，HTT）。从HTT氨基末端第17位氨基酸残基开始有一段重复的谷氨酰胺序列，现已公认HD的发生是由于该重复序列过度延长引起的，它的长度在正常人群中短于35个，而在HD患者中突变的HTT（mHTT）的谷氨酰胺序列长度超过37个。近年的研究表明，HD是由亨廷顿蛋白（Huntingtin，HTT）N端多聚谷氨酰胺序列延长引起的神经退行性疾病。一组半胱氨酸蛋白酶和钙蛋白酶可剪切突变HTT，产生毒性较大的N端HTT片段。该剪切作用导致N端片段的产生是舞蹈病发病机制中的重要一步，阻断这一过程可能为这种目前无法治愈的疾病提供潜在的治疗方案。同时对HD症前高风险成员进行了风险预测，为该疾病的基因诊断和遗传咨询提供。结果表明，应用该方法可以对HD进行准确的基因诊断，为临床HD高风险者的检出及随后的产前诊断提供了一种简便、易行的检测方法，同时也证明IT15基因的动态突变是导致该家系中亨廷顿病发生的遗传基础。
5.其他诊断
利用简易精神状态评价量表MMSE评分及蒙特利尔认知评估量表MoCA评分和CAG年龄产物（CAP）对患者进行评价，MMSE得分及MoCA得分与双尾状核间径比率及双额角间径比率存在负相关性，且比率越大MMSE及MoCA得分越低。CAP评分对亨廷顿患者的临床诊断分期有所帮助。高CAP组比低CAP组双额角间径比率及双尾状核间径比率大，尾状核萎缩程度高。
（二）分期
1.早期
早期症状表现不明显，随着病情的延长，症状会逐渐加重。认知功能损害主要局限于单个脑功能域而不累及整个脑部。加工速度和情节记忆会受到影响，执行功能障碍也比较明显。可能有情感认知，特别是厌恶认知方面的缺陷。这可能严重妨碍他们的社会交往能力，从而使患者产生焦虑、抑郁的情绪。执行功能障碍也是HD的一个主要问题。HD患者往往无法认识到症状的严重程度，一些患者甚至出现病感失认。患者可能会出现轻微左肩耸动和一侧腿抬高，未发现睡眠障碍。
2.中期
患者痴呆症状常常恶化，不过依旧可能保存部分认知功能。精神症状常常复杂多变。反映出复杂并相互作用的不同神经心理机制，这些机制直接与疾病过程中的脑功能损伤相关。一些患者对自身是否是携带基因产生困扰，并开始对出现的症状和不同程度的功能障碍产生恐惧。另一些患者就有可能由于知悉家庭病史和疾病风险而产生焦虑，并可出现抑郁发作。随后，患者也可能会出现性格方面的轻微变化，并出现攻击性行为和去抑制行为，从而出现自杀的并发症。出现睡眠障碍。吐词欠清，双肩耸动，双上肢扣扣子样不自主动作，一侧肢体出现不自主运动，以上肢为主。神经系统查体主要为四肢肌张力低，四肢腱反射活跃，双上肢Rossolimo's和霍夫曼征（+），双下肢踝阵挛（+），指鼻和跟膝胫试验完成不协调。记忆力下降，暴躁易怒伴抑郁倾向，语言减少，不爱活动。全身不自主运动伴认知障碍。
3.晚期
不能行走，神清，计算力下降，反应迟钝，严重构音障碍，吞咽困难，不自主吐舌头，嘴角牵动，全身不自主运动，双手徐动，全身肌肉重度萎缩，四肢肌力Ⅴ级，四肢肌张力高，四肢腱反射减弱，指鼻和跟膝胫试验不能，性格固执，舞蹈样动作减少。吞咽困难，这是由于面部非自主运动障碍，运动控制能力下降，快速度进食倾向以及药物副作用，包括由抗胆碱能引起的口干而造成的。睡眠障碍加重，最终很可能因呼吸循环衰竭而死亡。
（三）临床治疗
1.概述
目前人们仍未发现治疗HD的特异性药物，现有的几种HD疗法可以归类为对症治疗或对因治疗，临床以对症治疗为主，针对病因、病机的治疗目前处于临床前阶段。对症治疗的目的是根据医生客观诊断和患者主观回馈信息，直接缓解患者病症。对症治疗还可以进一步分类。根据针对运动、精神和认知方面的不同的主要症状的治疗，可分为HD特异和HD非特异对症治疗。对因治疗则包括直接的基因疗法和其他间接的分子疗法。前者把变异基因和它的转录产物作为唯一的病因，直接进行治疗；后者的目的是更正导致疾病的复杂分子和神经相关通路。虽然对因治疗目前还无法实现，但针对上述不同的分子通路，正在开展大量的研究，以期减缓疾病进程。目前关于HD的治疗，致力于减慢疾病进展，药物均处于试验性阶段，仍未发现特异性药物。
目前辅酶Q10、利鲁唑、艾斯能以及肌酸这4种药物有研究报道在治疗HD有一定疗效，但仍需长时间大样本的随机对照试验证实，其中辅酶Q10和肌酸已进入临床试验Ⅲ期。有学者认为HD非常适合作为神经保护药物的模型，可能推迟甚至阻止其临床表现的发生。提倡HD从无症状阶段开始干预可能对预后有利。
2.化学药物治疗
常用药物有丁苯那嗪、抗抑郁及抗精神病药物，但常存在一定的不良反应如加重患者抑郁等精神症状，丁苯喹嗪是美国食品药品监督局批准治疗亨廷顿病的药物之一，但该类药物副反应巨大，停止用药会导致患者病情加重，包括运动迟缓伴震颤，甚至加重抑郁。
对于运动症状，常用的药物包括盐酸硫必利和丁苯那嗪等，丁苯那嗪（TBZ）于2008年获得美国FDA批准，是突触囊泡单胺转运体抑制剂，用于抑制HD患者中的不自主运动。目前，该药物已在其他10余个国家通过批准，并有望在不久的将来在中国上市。除此之外，丁苯那嗪还是中枢囊泡单胺转运体（Vesicular Monoamine Transporter Type2，VMAT2）显像剂，如：［11C］TBZ、9-11C-DT-BZ、［18F］AV-133（9-［18F］-FP-（+）-DTBZ）等的重要中间体，VMAT2的正电子发射断层成像（Positron Emission Tomography，PET）显像研究集中在中枢单胺类递质及相关神经心理性疾病，如运动性疾病［帕金森病（Parkinson's Disease，PD）、HD、迟发性运动障碍等］、精神分裂症、药物依赖成瘾及衰老和痴呆等。DTBZ为丁苯那嗪关键部位的氢原子被氘取代的产物，在体内通过其活性代谢产物α-HTBZ和β-HTBZ发挥作用。可逆性地抑制VMAT2，降低单胺类物质摄取进入囊泡，从而耗竭大脑神经末梢的多巴胺。临床试验表明，DTBZ对HD和TD具有理想的治疗作用，患者易耐受。DTBZ的上市对HD和TD提供了一重要治疗手段。
其他的治疗方法还有诸如脑深部电刺激术治疗和氘化丁苯那嗪分子等方法，可一定程度改善运动症状；对于精神症状，常用药物包括5-羟色胺再摄取阻滞剂（包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰）和神经阻滞剂（金刚烷胺、溴隐亭和安非他酮）。溴隐亭是一种半合成的多肽类麦角生物碱，为一特异性的中枢多巴胺受体激动剂，兴奋突触后多巴胺受体。一般剂量时激动D2受体，发挥抗震颤麻痹作用；小剂量时激动突触前膜的D3受体，使多巴胺释放减少，可用于治疗亨廷顿舞蹈症。Tanaka等研究发现，在HD转基因小鼠模型中，通过口服海藻糖，可降低小鼠大脑和肝脏中多聚谷氨酰胺的聚集，改善小鼠的运动症状，延长生存期。而其他糖类并没有类似的作用。说明在小鼠体内海藻糖可以和多聚谷氨酰胺相互作用，从而稳定多聚谷氨酰胺中未折叠的蛋白。在体外实验中，海藻糖可以结合和稳定多聚谷氨酰胺蛋白本身。由于海藻糖本身无毒、可溶性高，有希望成为治疗HD的药物。Sarkar等进一步研究发现，海藻糖可作为mTOR非依赖的自噬激活物增强对突变亨廷顿蛋白以及与A30P及A53T突变的α突触核蛋白（α-Synuclein）的清除。此外，海藻糖和西罗莫司（哺乳动物西罗莫司靶蛋白的抑制物）可产生累加效应，通过增强自噬，加强对这些有聚集倾向的异常蛋白的清除。海藻糖还可以通过线粒体途径，保护细胞对抗这些异常蛋白产生的促凋亡作用。海藻糖的双重保护性质（增强自噬和抗凋亡）以及与西罗莫司的联合作用，可能对HD及相关的突变异常蛋白疾病的治疗有所帮助。2017年Ionis Pharmaceuticals公司报道首个能够降低致病蛋白的新型药物IONIS-HTT Rx（RG6042），其安全性和耐受性得到验证，但治疗效果仍需进一步在临床应用中得以认证。深部脑部刺激（DBS）作为一种新型外科治疗方式，对HD核心运动症状具有一定的改善作用。
L.Henderson1949年首次在《生物化学杂志》对喹啉酸（Quinolinic Acid，QUIN）进行了系统的描述。QUIN又名2，3-吡啶二羧酸，在生理条件下，QUIN以纳摩尔浓度存在，并被细胞用作底物，以合成必需的辅因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；在病理条件下，色氨酸经过犬尿氨酸代谢通路转化生成QUIN，QUIN通过结合N-甲基-天冬氨酸（N-methyl-D aspartate，NMDA）体产生一系神经毒性作用。因此常采用QUIN诱导纹状体病变制备HD动物模型。依达拉奉作为一种自由基清除剂，可减轻QUIN诱导的HD大鼠模型的组织损伤，减少颗粒细胞产生。文拉法辛和舍曲林可以减轻QUIN对纹状体的毒性作用。
对HD至今仍无有效治疗方法，在实验室中研究的治疗药物主要有以下几类：第一类，Caspase抑制剂，Caspase在细胞凋亡中起着关键作用。正常HTT有抑制Caspase激活的作用，故有抗凋亡保护细胞的作用。相反突变的HTT可激活Caspase。Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7剪切HTT产生氨基末端片段，这些氨基末端片段蓄积在细胞内，不仅能加速形成HTT聚合体，而且HTT氨基末端片段对细胞有毒性。第二类，线粒体功能保护剂，线粒体功能损害在HD中有一定作用。不少研究致力于发现保护线粒体功能的药物是否能治疗舞蹈病。研究发现Creatine和辅酶Q10能保护线粒体功能，对HD动物模型有一定治疗作用，能减轻HD的神经病理改变，延缓舞蹈病症状的出现。第三类，HTT聚合体形成抑制剂，尽管HTT聚合体在舞蹈病中的作用仍无定论。但研究者希望通过抑制HTT聚合体的形成能减轻突变HTT的毒性。目前已发现几个化合物能抑制HTT聚合体的形成，这些化合物也能抑制突变HTT的毒性。第四类，转谷氨酰胺酶抑制剂，转谷氨酰胺酶参与HTT的交联，促使形成HTT聚合体。转谷氨酰胺酶抑制剂能抑制HTT聚合体形成，减低突变HTT的毒性。第五类，兴奋性氨基酸受体拮抗剂，兴奋性氨基酸受体在神经退行性病变中有重要作用。兴奋性氨基酸受体拮抗剂在动物模型中显示有神经保护作用。但是由于兴奋性氨基酸受体在维持正常神经功能中有重要作用，阻断兴奋性氨基酸受体可产生严重的副作用甚至发生昏迷。目前临床上应用低亲和力的受体阻断剂，但疗效有待确定；正在研究的治疗方法还有治疗性抗HTT抗体、细胞移植等。
在脑血管病患者中，舞蹈症的病因可能为γ-氨基丁酸（GABA）能神经元与多巴胺（DA）能神经元功能失衡。当纹状体由于脑血管病变发生血供障碍时其GABA功能减退，而壳核和尾状核的多巴胺能神经元脱抑制而过度活跃，造成肌张力减低和动作增多。故临床应用多巴胺受体阻滞剂如氟哌啶醇降低患者多巴胺能神经元活性，取得了良好疗效。可给予患者氟哌啶醇2mg，2次/日治疗，每周为1个疗程。亨廷顿舞蹈病的治疗原则，除给予脑血管病常规治疗外，可应用多巴胺受体阻滞剂（如氟哌啶醇、奋乃静）及地西泮（安定）等控制症状，一般选用氟哌啶醇。并密切观察血压等生命体征，以防出现直立性低血压而加重脑梗死。
线粒体是细胞内的多功能细胞器，不仅参与生物代谢能量产生过程，也能通过与内质网的相互作用调整钙稳态，产生自由基，参与细胞的死亡进程。线粒体在HD中发挥了重要作用，已有研究发现HD患者的细胞线粒体的形态和结构发生了明显的变化，这些异常变化可以导致神经元功能紊乱，HD细胞中线粒体的变化也表明线粒体异常在HD致病机理中发挥着重要作用。研究表明，患者细胞中的钙离子信号通路出现问题，使胞外钙离子内流及内质网对钙离子释放增加，结果胞内钙离子浓度增加。首先线粒体吸收胞质中的钙，使线粒体膜通透性增加，改变线粒体代谢。另外钙离子能激活一系列与线粒体介导细胞凋亡有关的蛋白如蛋白磷酸酷碱酶、钙神经素，最终导致细胞凋亡。线粒体在氧化过程中产生大量的，可激活线粒体透性转变通道（mtPTP），在表达mHTT的细胞中，mtPTP会在过氧化环境中活化，导致胞内AYP水平下降。另外，在氧化条件下，线粒体中膜脂的氧化或膜蛋白氧化修饰同样会导致ATP产量减少。在HD患者的纤维原细胞中检测到ATP含量与polyQ长度负相关，产量下降致使细胞供能障碍，最终引发细胞凋亡。PT孔的开放以及所释放的蛋白质介导了细胞凋亡的发生及过程。因此线粒体可作为HD的一个治疗靶标。研究表明，当增加HD小鼠模型中PGC1 α水平时能降低小鼠代谢异常，此外，作为PPAR的激动剂Bezafribrate，能够增加HD模型动物的PGC1 α蛋白表达水平，同时也改善了小鼠的神经症状以及总体存活率。这些研究结果显示，通过增加PGC1 α蛋白水平来降低线粒体代谢障碍可能是HD的一种有效的治疗方式。
钙在人体内大部分以结合钙的形式存在于骨骼和牙齿中，极小部分以游离钙的形式存在，即钙离子。钙离子在细胞生理功能中发挥着十分重要的作用，如在神经元中可作为第二信使，调控神经突触的功能。神经退行性疾病的主要特征是中枢神经系统和周围神经系统中神经元的退化与死亡，常见的神经退行性疾病主要包括帕金森病（Parkinson's disease，PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、亨廷顿舞蹈病（Hun-tington's disease，HD）、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、不同类型脊髓小脑共济失调、Pick病等。尽管这些神经退行性疾病有着各自不同的发病机制和特征，但据研究表明钙稳态在疾病的进程中均起到了至关重要的作用，从钙稳态的角度研究神经退行性疾病的发生发展已成为国内外研究的重点和热点。
HD中纹状体的中型多刺神经元（MSN）和皮质中的锥体神经元选择性死亡可能与突触传递改变、脑源性神经营养因子减少、线粒体功能障碍和钙稳态失衡等因素有关。SILVA等研究表明突变的HTT蛋白通过与N型钙通道及其结合蛋白相互作用调节该钙通道，而N型钙通道在HD小鼠皮层神经元突触前膜钙离子内流和突触小泡释放增多中起重要作用。突变的HTT通过调节N型电压门控的钙通道使谷氨酸释放增加，谷氨酸能过度激活与认知缺陷有关。而阻断N型钙通道消除了HD转基因小鼠模型BACHD小鼠中的谷氨酸的释放使其降低到野生型小鼠的水平。该实验证明阻断钙通道可以更好地改善由突变HTT引起的认知障碍。CHEN等从HD小鼠模型zQ175获得原代皮层神经元，发现与野生型相比，zQ175皮层神经元突触小泡的释放和突触前膜钙离子内流增加，加入BAPTA（钙离子螯合剂）处理后可明显降低神经递和钙离子内流。MIRANDA等用钙通道阻滞剂处理神经元后，发现神经细胞的病死率明显降低，证明了钙通道阻滞剂具有神经保护作用。同时MIRANDA等在BACHD小鼠模型的研究中发现，BACHD小鼠的纹状体神经元与野生型相比对谷氨酸损伤更敏感，表现出更高的细胞死亡水平。伊拉地平可以阻断谷氨酸的兴奋毒性，使细胞病死率降低至正常水平，该实验表明钙通道阻滞剂也可有效地保护表达突变HTT的神经元。丁苯那嗪（TBZ）是一种有效的囊泡单胺转运蛋白抑制剂，临床用于亨廷顿舞蹈病治疗。研究表明TBZ可减少HD患者的舞蹈病症状并保护纹状体神经元免于变异，其神经保护作用可能是通过降低细胞内钙离子浓度来实现。
HD细胞线粒体Ca2+稳态发生了紊乱，因此解除HD细胞线粒体Ca2+紊乱可以对HD细胞起到保护作用。过表达IC10降低了突变亨廷顿蛋白与IP3R1的异常结合，稳定了YAC128 HD细胞Ca2+信号，并且降低了谷氨酸刺激引起的细胞凋亡。此外，用2-APB（2-Aminoethoxydiphenyl Borate）和Enoxaparin直接抑制内质网释放Ca2+也显著降低了谷氨酸刺激引起的YAC128 MSNs凋亡。而当用RU360抑制线粒体钙单向转运体（Mitochondrial Calcium Uniporter，MCU）摄入Ca2+时，也降低了YAC128 HD细胞的凋亡。线粒体Ca2+含量升高引起了mPTP开放，引起凋亡因子的释放以及Ca2+依赖的凋亡，表明mPTP在Ca2+引起的HD细胞凋亡中也发挥着作用。mPTP抑制剂Bongkrekic Acid、Nortriptyline、Desipramine、Maprotiline和Trifluoperazine显著降低了谷氨酸引起的YAC128神经细胞凋亡。此外，有研究证明SS31能特异清除线粒体活性氧，并且能抵抗Ca2+过载引起的活性氧对YAC128 HD细胞的损害。基于这些研究结果，联合应用线粒体Ca2+摄入的抑制剂和降低细胞内的氧化压力对于HD的治疗可能是一种有效的治疗方法。
3.mHTT下游机制的治疗
随着对突变的亨廷顿蛋白如何导致神经元功能障碍和死亡的理解日益增多，可开发的合理治疗靶点也变得丰富。例如，靶向抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）阻断剂可能可以通过预防突变亨廷顿蛋白诱导的转录障碍，从而改善疾病的各种症状；靶向抑制磷酸二酯酶PDE10A的阻断剂可能可以通过调节纹状体突触功能以减少HD的运动障碍和纹状体萎缩。
1949年，Viktor Hamburger和Rita Levi-Montalcini博士发现肿瘤细胞中分泌的一些因子可以促进神经元的存活和轴突生长。他们将这些因子命名为“神经促进因子”，而后更名为“神经营养因子”（Neurotrophic factors，NTFs）。目前已被发现和证实的成员包括神经生长因子、脑源性神经营养因子、神经营养素-3和神经营养素4/5等。脑源性神经营养因子（Brain Derived Neurotrophic Factors，BDNF）是发现NTF后约30年由德国神经生物学家Barde及其同事首次从猪脑中纯化并发现具有防止神经元死亡功能的另一个神经营养因子，它对多种类型神经元的发生、发育、分化、维持和损伤修复都具有重要作用。
BDNF和Pro-BDNF主要集中在大脑、脊髓等中枢神经系统，在其他外周组织如心脏、肺等的表达水平很低。广泛存在于脑内各组织，以大脑皮质、海马、纹状体分布最为丰富，尤其集中在脊髓背侧角的浅层、三叉神经核、孤束核、杏仁体、海马、下丘脑和部分周围组织的神经末梢。BDNF具有促进中枢胆碱能神经元生存和分化的功能。在体外，BDNF也能支持胆碱能细胞的生存和上调这些细胞胆碱乙酰转移酶的表达，啮齿类动物切断海马伞后，BDNF对切断的胆碱能神经元也有支持作用。BDNF是神经细胞发育成熟过程中，促进和维持细胞生长、存活和分化的依赖因子；并具有调节突触可塑性和神经递质传递等功能，所以又是神经元功能的调控因子；同时，BDNF也是神经元受到损伤和病变时，保护其存活和促进其再生的必需因子。对发育中的交感、感觉和运动神经元的存活、分化和增殖，以及保护运动神经元的退行性变有促进作用和抗凋亡作用。
研究表明，亨廷顿病中BDNF的运输明显下降。亨廷顿蛋白在BDNF的微管运输中是很重要的调节蛋白。亨廷顿蛋白可以增强微管运输的效率，但是突变型的亨廷顿蛋白会抑制这个过程。这种亨廷顿蛋白介导的囊泡运输需要HAP1和P150Glued的参与。HTT/HAP1/P150Glued复合体使装有BDNF的囊泡移动到微管。突变型的亨廷顿蛋白抑制了HAP1/P150Glued动力蛋白激活蛋白与微管的结合，引起BDNF运输障碍，导致神经营养支持的下降和毒性的产生。针对HD神经营养因子BDNF缺乏而进行直接或间接补充，则可能对HD神经元起保护作用。
在实验的HD动物模型和HD患者中可发现其氧化损伤、脂质氧化、铁沉积、谷胱甘肽GSH失调和谷胱甘肽过氧化物酶GPX活性降低。主要发生以下过程：首先，mHTT在几个点被切割以产生各种形式的毒性片段，在神经元中产生单体或小寡聚体。其次，这些细胞质毒性片段抑制蛋白酶体和自噬，然后引起折叠蛋白的异常积累和线粒体功能障碍。最后，过量的ROS、大量的脂质过氧化和铁的沉积一起导致了铁死亡的发生。
mHTT在星形胶质细胞和神经元中表达的小鼠的表型中比只有神经元的表达更差，证实了星形胶质细胞对HD的影响。星形胶质细胞中的毒性碎片可以减少谷氨酸转运蛋白-1（Glutamate Transporter-1，GLT-1），并降低谷氨酸的GLT-1依赖性再摄取，然后相当大的谷氨酸过度刺激突触外谷氨酸受体，导致兴奋性毒性产生。一方面，谷氨酸诱导的兴奋毒性可以促进Ca2+释放，引起线粒体功能障碍和氧化应激。另一方面，细胞外谷氨酸积累抑制胱氨酸转运到神经元，降低GSH，引起大量的脂质过氧化，导致铁死亡。同时，星形胶质细胞中促炎性细胞因子和趋化因子的分泌增加了HD的神经变性，在HD中起到神经炎性反应的作用。由于铁死亡很可能参与HD过程，因此针对铁死亡的治疗方法成为研究热点。
位于细胞膜和线粒体膜中的辅酶Q10（CoenzymeQ10，CoQ10），是唯一一种内源性脂溶性抗氧化剂，可阻止脂质过氧化的产生和扩展。因此，辅酶Q10可能是最有希望的抑制细胞铁死亡的候选者。在人体内实验中，增加辅酶Q10可以有效上调GSH并减少脂质过氧化，其他研究还确定了高剂量补充辅酶Q10对人类几种神经精神疾病的有效作用。
针对铁是另一种治疗策略。结合去铁胺（Def-Eroxamine，DFO）、去铁酮（Deferiprone，DFP）和地拉罗司（Deferasirox，DFX）的铁螯合剂治疗可减少铁的过度沉积、减少脂质过氧化并改善了线粒体功能。与单一疗法相比，DFP联合N-乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine，NAC）在降低脑内非转铁蛋白结合铁（Non-Transferrin-Bound Iron，NTBI）水平方面效果更为显著，同时，DFP的剂量也可降低。
核转录因子Nrf2的活化可以增加靶基因如血红素氧合酶-1（Hemeoxygenase-1，HO-1）的表达，然后增强抗氧化防御。因此，一些用于激活Nrf2的策略可被用作治疗几种铁死亡导致的神经退行性疾病的新方法。通过三萜类化合物乙酰胺（CDDO-Ethyl Amide，CDDO-EA）和三氟乙基酰胺（CDDO-tri-fluoroethyl amide）激活Nrf2可以诱导大脑的显著抗氧化作用并改善HD小鼠的神经状态，而破坏Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1（the Epoxy ChloropropaneKelch Sample Related Protein-1，Keap1）和Nrf2之间的相互作用，也可以作为HD的潜在保护剂。
成年小鼠神经元Gpx4中的缺失使脊髓运动神经元快速变性，导致铁死亡。并且，在运动神经元中可以清楚地观察到脂质过氧化和与铁死亡有关的异常线粒体。作为细胞脂质过氧化抑制的关键蛋白，Gpx4已被视为神经退行性疾病的干预目标。因此，Gpx4也可能是HD未来的治疗靶点。考虑到Gpx4作为GSH依赖性酶并且在HD中GSH也显示失调，越来越多的治疗研究集中于GSH。然而，一些研究人员指出，GSH本身不能有效地穿过血脑屏障（Blood Brain Barrier，BBB）以促进神经元或神经胶质中细胞内GSH的增加。因此，作为GSH的前体，乙酰半胱氨酸（N-Acety-L-Cysteine，NAC）被视为从血液到脑的最佳候选药物。
不过，铁死亡在HD疾病发生发展过程中的机制及路径，以及铁死亡抑制剂在HD疾病中的作用及功效，仍有待于进行进一步的研究。
4.针对mHTT水平的治疗(https://www.daowen.com)
直接降低mHTT蛋白水平，是更有效更根本的HD治疗方法。目前针对mHTT水平的各种治疗手段尚未被正式批准。处于研发阶段的策略主要分为3类：靶向HTT DNA、靶向HTTmRNA及靶向HTT蛋白。近年来发展了基因编辑技术，特别是CRISPR技术，可以用于敲除HTT基因，达到降低mHTT蛋白治疗疾病的效果，这一思路已在小鼠模型中被检验并获得成功。当然，CRISPR潜在的脱靶效应、安全性、临床可行性等都需要进一步检验。最近发展的另一种靶向HTT DNA的技术则使用了点突变失活的锌指核酸剪切酶（ZFN）结合至HTT启动子区域，达到抑制HTT基因表达的效果。靶向RNA的方法主要有两种：利用siRNA和shRNA通过RNA干扰敲低HTTmRNA以及利用ASO降低HTTmRNA水平并抑制其翻译。靶向HTT蛋白以降低其水平是另一种极具前景的治疗手段。其最大的优势是相比降低HTTmRNA更有可能通过小分子药物实现，从而解决靶向RNA的给药问题及成本问题。
在获得HTT基因克隆和特异性的抗HTT抗体后，Difiglia等首先在HD患者大脑病变区域的神经细胞核内发现了HTT包涵体（Neuronal Intranuclear Inclusions）。Davies等随后在HD转基因动物脑神经细胞胞质内发现了HTT免疫活性阳性的聚合体（Aggre-Gates）和核内包涵体。试管内HTT聚合的研究表明，HTT的聚合与它的浓度有关。当胞质内HTT浓度过高时，HTT聚合体就容易形成。HTT的聚合与其氨基末端所含的谷氨酰胺的长度增长有关，HTT氨基末端的谷氨酰胺序列越长越易产生聚合体。HTT聚合体和核内包涵体已成为HD中一种标志性的神经组织学特征。聚合体和包涵体两者的形态和组织化学特性相同，只是发生的部位不同而已。
HTT聚合体和包涵体的大小在50nm左右。在电镜下聚合体和包涵体为无膜的团状，中央可见纤维条状结构。用免疫组化的方法发现聚合体和包涵体内有大量HTT聚合物沉积，主要是由HTT的氨基末端片段构成。在聚合体和包涵体中还有许多其他蛋白质存在，如泛素（Ubiquitin）、热休克蛋白（Heat Shockproteins）等，提示HTT可引导胞质内某些蛋白沉积于聚合体内，从而干扰这些蛋白质在细胞内的正常分布和功能。
聚合体和包涵体的形成与mHTT的空间构型改变有关。在试管内的实验结果表明，延长HTT氨基末端的谷氨酰胺序列长度可使HTT的三维结构由α-螺旋为主，转化为β-折叠为主，当HTT分子中氨基末端谷氨酰胺序列长度超过37个时，HTT形成的β-折叠结构比较稳定。这种以β-折叠为主的蛋白质易形成二聚体和多聚体，其溶解度降低，最后在胞质中形成聚合体或在核内形成包涵体。HTT包涵体和聚合体的形成可能与转谷氨酰胺酶有关。有人发现突变后的HTT可激活转谷氨酰胺酶。转谷氨酰胺酶催化HTT中谷氨酰胺之间的交联，促使形成稳定的HTT聚合体。当HTT浓度增高，特别是HTT氨基末端片段浓度的升高，将促进聚合体和包涵体的形成。mHTT蛋白更容易在细胞内蓄积。某些热休克蛋白（HSP40，HSP70，HSP104）有抑制或促进HTT聚合和细胞毒性的作用。
聚合体和包涵体在神经细胞死亡中的作用不十分清楚。一般认为聚合的蛋白对细胞功能有损害。有研究报道聚合体和包涵体与神经细胞死亡有关，因实验中发现有核包涵体的神经细胞发生凋亡的比例较高。但也有的实验证据表明包涵体的形成与突变HTT引起的细胞死亡无关，或可能有利于降低游离的HTT氨基末端片段的浓度，短期内对细胞可能有益。蛋白构型改变是很多神经退行性病变的共同特征，比如参与帕金森病、早老性痴呆、小脑共济失调症等的突变蛋白都有构型和代谢的异常改变以及蛋白聚合体的形成。
在HD患者脑内，某些神经递质受体在神经元死亡之前即有明显下降，而有些神经递质受体则相对正常。如腺苷A2、多巴胺D1和D2，胆碱能受体以及和G-蛋白偶联的谷氨酸受体（mGluR1，mGluR2，mGluR3）在疾病早期就明显降低，而NMDA和GABA受体则无明显改变。提示HTT突变后可引起某些基因表达的失调，从而影响神经元的正常功能。近来有人用Microarray等技术研究发现，在舞蹈病转基因动物出现症状前，多种基因的表达已受影响，其中许多参与细胞信号传导的基因的表达下调，而与炎症反应有关的某些基因的表达则增加。由此推断在神经细胞死亡之前，神经元功能已严重受损。对基因表达的扰乱可能在突变HTT的致病中有重要作用。HTT主要分布于胞质内，部分存在于膜性成分。
完整的HTT在核内分布很少，核内存在的HTT主要是HTT的氨基端片段。在HTT的氨基端带有与核转运有关的氨基酸序列。HTT分子中谷氨酰胺序列的增长，使HTT氨基端片段的核转移增加。谷氨酰胺序列的增长同时也增加蛋白-蛋白之间的相互作用。
HD的病理变化与突变HTT在细胞内的过度蓄积有关。因而及时有效地清除HTT是防止突变HTT细胞毒性的有效途径。HTT的完全降解依赖于其他蛋白酶。细胞内蛋白质降解主要循两条途径，细胞内蛋白质的降解有两条途径——泛素蛋白酶体系统和自噬溶酶体系统。含正常长度谷氨酰胺残基的HTT碎片在细胞内不蓄积，它们可被泛素-蛋白酶体系统有效清除，含延长的谷氨酰胺残基的HTT碎片发生聚合从而阻止其进入蛋白酶体的核心，造成泛素蛋白酶体系统功能异常。有研究结果显示在HD的脑组织和R6/2小鼠模型（表达mHTT的小鼠模型）中泛素蛋白酶体系统受到损害。因此，蛋白酶体并不能直接降解聚集的mHTT，从而导致清除延迟并在细胞质或细胞核内积聚。
HD患者中泛素蛋白酶体系统的功能可能受到影响，导致大量不溶的突变HTT聚集物形成。神经元内突变HTT蛋白聚集体的形成是HD的病理标志。自噬可通过清除致病的突变HTT蛋白来维持细胞稳态。秦正红等发现，应用自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤阻断表达HTT氨基端肽段的细胞的自噬活动后，可明显提高胞内该片段及其聚集物的表达水平，降低细胞存活率。Ra-vikumar等报道用自噬激活剂西罗莫司（Sirolimus，Rapamycin）可以减少细胞内突变HTT的蓄积，提高细胞存活率。这些药理学研究结果均提示自噬是一个重要的HD治疗潜在靶点。因此，增加自噬功能的小分子药物可以有效降低mHTT并拯救HD相关表型。然而，由于自噬作用介导了多种生物分子及细胞器的降解，其整体增强对除了mHTT水平之外的非特异性影响很大，例如自噬的直接增强可能协助癌细胞的存活和增长因此安全性存在顾虑，目前尚未进入临床试验阶段。
自噬受到mTOR的负性调控，而西罗莫司可以抑制mTOR的活性，是一个自噬激活剂。研究表明，表达突变HTT的细胞应用西罗莫司处理后，能够提高细胞降解这些突变HTT蛋白的能力，减少HTT聚集体的生成，从而减轻突变蛋白引起的毒性，提高细胞存活率。同时，在HD病果蝇与小鼠模型上发现西罗莫司及其类似物CCI-779可以通过抑制mTOR活性起到治疗HD的作用，能够明显减少小鼠纹状体中HTT聚集体的数量，并显著改善HD小鼠的运动能力；但个体的生存时间未见明显改善。另一方面，如果突变HTT蛋白聚集体已经形成，西罗莫司就无治疗作用。西罗莫司主要是在疾病初发期通过减少聚集体形成，清除毒性突变HTT片段而发挥其治疗作用，因而对HD中晚期的治疗效果相对较差。除西罗莫司或其类似物CCI-779对HD模型细胞、果蝇、小鼠等有很好的保护作用外，还有研究表明，通过提高胞内葡萄糖或6-磷酸葡萄糖的水平进而抑制mTOR活性引起自噬，也可降低HD细胞模型中突变HTT含量并减少突变HTT聚集体的形成，从而改善HD的症状。作为自噬过程信号调控的重要途径，mTOR依赖的自噬调节途径已被作为HD治疗潜在靶点用于筛选治疗HD小分子活性物质的研究。
mTOR是一种能够调节多种细胞功能的重要信号分子，可调节除自噬外的多条细胞信号传导通路，比如在mRNA翻译的引发、核糖体的生成、转录、细胞生长、细胞骨架重构等中均发挥着重要作用。当mTOR活性受抑制后会引起细胞周期阻滞、伤口愈合减缓、口腔溃疡等诸多不良反应。这可能是西罗莫司长期应用受到阻碍的重要原因。因此，非mTOR依赖的调节自噬的药物可能更适合用于治疗HD。
Sarkar等报道锂盐通过抑制肌苷单磷酸酶（Inositnemonophosphatase，IMPase），降低游离肌苷和肌醇三磷酸（Inositol 1，4，5-tris-phosphate，IP3）水平而引起自噬活动增加。IMPase特异性抑制剂L-690、L-330也有类似的激活自噬的作用。这些化合物通过增强自噬活动进而减少突变HTT聚集物的形成，并加快清除可溶的有聚集倾向的突变HTT。卡马西平（carbamazepine，CBZ）等也能够降低肌苷水平诱导自噬，促进突变HTT的清除。IMPase抑制介导的自噬活动增强是非mTOR依赖途径的调节作用，而西罗莫司通过抑制mTOR活性进而提高自噬活动水平的现象与IP3没有关系，这表明IP3途径与mTOR途径是相互独立的两条自噬调节途径。因此，借助于降低肌苷或IP3水平诱发自噬活动增加的化合物可能是治疗HD的候选药物。Williams等研究发现，L型钙通道阻滞剂维拉帕米、钾通道开放剂米诺地尔、抑制性G蛋白激活剂可乐定等通过调节IP3水平、影响钙蛋白酶活性以及环磷腺苷（cAMP）含量等非mTOR依赖途径激活自噬，减轻HD的症状。这些发现将为利用现有临床药物治疗HD提供非常有意义的信息。
海藻糖（Trehalose）也是一个通过非mTOR依赖激活自噬的途径来治疗HD的化合物。尽管海藻糖调节自噬活动的具体机制尚未阐明，但因其具有双重保护作用特点（增强自噬活动而加快突变HTT的清除和稳定部分未折叠突变HTT而抑制突变HTT聚集），以及低毒的特点，使它有希望进一步发展成为一个有价值的治疗HD的药物。
尽管锂盐可通过抑制IMPase引起mTOR不依赖途径的自噬，但Sarkar等随后的研究又发现，锂盐另一个作用靶点糖原激酶3β（Glycogen Kinase-3β，GSK-3β），其通过mTOR依赖途径调控，具有抑制自噬的作用。特异性GSK-3β抑制剂SB216763可通过抑制GSK-3β活性来减弱自噬活动，最终导致突变HTT聚集体数量增加，并使细胞存活率下降。类似的作用在GSK-3β敲除的小鼠胚胎成纤维细胞中也被观察到。一方面，抑制GSK-3β活性后通过磷酸化结节性硬化复合物2（Tuberous Sclerosis Complex Protein 2，TSC2）激活mTOR活性，进而引起自噬活动受损。另一方面，锂盐或IMPase抑制剂（L-690，L-330）即使在缺失GSK-3β的细胞中仍然能够减少突变HTT聚集物的形成，表明即使在缺失GSK-3β的情况下，锂盐仍可以通过抑制IMPase来增强自噬活动。为了克服由于锂盐通过抑制GSK-3β靶点使mTOR激活而引起的自噬抑制作用，联合应用锂盐与mTOR抑制剂西罗莫司既可以增强非mTOR依赖的自噬（锂盐抑制IMPase活性），又可增强mTOR依赖的自噬（西罗莫司抑制mTOR活性）。Sarkar等提供了采用HD果蝇模型的体内实验结果说明锂盐和西罗莫司联合应用治疗HD的效果更好。说明联合用药治疗能够维持适度的IMPase活性和mTOR活性，这将会使长期治疗变得更加安全。所以合理的联合用药治疗HD可能是有益的。
分子伴侣介导性自噬（Chaperone-Mediated Autophagy，CMA）是胞浆内蛋白质首先结合到分子伴侣如热激蛋白70（Heat Shock Protein 70，HSP70），再识别溶酶体膜上受体2型溶酶体相关膜蛋白（Lysosome Associated Membrane Proteintype 2，Lamp 2）后被转运到溶酶体腔中被溶酶体酶消化。CMA的底物都是可溶的蛋白质分子，胞浆中30%的蛋白质有一个识别HSP70的五肽序列KFERQ，可通过CMA形式降解。
利用CMA特异性降解蛋白质的原理，Nukina等构建含46个氨基酸的多肽，其中包括1个多聚谷氨酸结合位点的肽段和1个具有能够与HSP70结合的肽段序列，可以直接与突变HTT结合，但不与正常HTT结合。将这个肽段装配到病毒载体上，导入到R6/2小鼠纹状体中，可明显促进突变HTT的降解，减少突变HTT的聚集，抑制突变HTT聚集体的形成，从而改善HD的症状，延长患者的生存时间。研究还提示，研发能够同时结合HSP70和突变HTT的小分子化合物可能也是寻找HD治疗药物的重要方向。虽然利用CMA治疗HD具有一定的效果，然而这种方法也仅仅只能改善疾病的症状，对于治愈该疾病仍然是需要结合其他的治疗手段，因为HD的发生还与正常HTT的缺失和失能有关。
因先前的治疗策略仅仅是清除致病的HTT，但不能弥补正常HTT的缺失和失能。最近，Zeitlin等在HD小鼠模型（Hdh140Q）表达外源全长HTT（不含polyQ片段）。结果发现，表达外源HTT可显著减少小鼠纹状体及大脑皮质部位的神经元内突变HTT聚集体的形成，改善HD小鼠异常运动症状，延长HD小鼠的生存时间。伴随着HD小鼠行为学改善的同时，表达外源HTT可明显提高小鼠脑内自噬标志性蛋白LC3的表达水平，这表明表达外源HTT可能通过增强自噬活动进而减轻HD症状。此外，在体外实验研究中也发现，表达HTT可激活自噬而加速突变HTT的清除，从而减轻或延缓了突变HTT的致病性。更为有趣的是，表达外源HTT的小鼠的生存时间也比野生型小鼠的生存时间长，这提示自噬上调可能不仅对由于突变HTT聚集引起的HD可以起到缓解作用，而且可能对正常小鼠的生存也是有好处的。尽管如此，然而Zeitlin等的研究结果并不能够说明外源HTT是直接激活自噬还是外源HTT在体内累积所引起的应激反应，同时对表达外源HTT影响自噬以及延长小鼠寿命的具体机制尚有待阐明。因此，应用表达外源HTT来治疗HD还需要进一步的深入研究。针对HTT蛋白翻译后修饰的研究则揭示，增加其13及16位丝氨酸的磷酸化或者第444位（按25Q的野生型HTT计算）赖氨酸的乙酰化，可以显著增加mHTT的降解从而降低其水平。为更特异性地靶向HTT并降低其水平提供了可能。可能特异性调控mHTT水平的潜在药靶基因，如NUB1、GPR52等通过各种不同的分子机制调控mHTT水平，而靶向这些基因所表达蛋白的小分子药物，则有可能成为HD根本性治疗的候选药物。
5.基因治疗
由于HD是基因突变所致，所以最根本的治疗是基因疗法，包括直接在DNA水平纠正亨廷顿基因突变的基因编辑及在mRNA水平抑制变异的HTT蛋白（Mutant Huntinatin，mHTT）的生成的mHTT蛋白降低（HTT Lowering）。亨廷顿病的基因治疗目前尚处于临床前阶段，具体方法包括：诱导突变基因沉默、减少mHTT蛋白表达；加强mHTT蛋白清除；导入神经营养因子基因、抑制神经元死亡；诱导神经干细胞分化，补偿神经元缺失；以及纠正由mHTT蛋白导致的细胞基因转录异常、钙信号传导异常和线粒体代谢紊乱。动物实验业已证实上述方法可减轻亨廷顿病引起的神经元病理变化和动物运动障碍。
第一，针对毒性蛋白HTT的基因治疗：针对毒性蛋白HTT的基因治疗有几种疗法，第一种为ASO疗法，ASO是人工合成的单链DNA或RNA，能够与mRNA结合，诱导其被核糖核酸酶H（RNase H）降解。目前，用于HD临床试验的ASO，是经过2'-O-MOE修饰后的靶向人源HTTmRNA的第二代反义寡核苷酸IONIS-HTTRx。Ⅰ期临床试验结果表明，早期HD患者经过为期3～4个月，每月1次的鞘内给药，并未报告严重不良反应，说明早期HD患者对于IONIS-HTTRx的耐受性良好。第二种是RNA干扰疗法：诱导突变IT-15基因沉默可从根本上减少mHTT蛋白的形成，达到治疗效果，RNA干扰（RNA Interference，RNAi）通过向细胞中引入特定序列的RNA，包括siRNA（Short Interfering RNA，siRNA）、shRNA（Short Hairpin RNA，shRNA）以及miRNA（MicroRNA，miRNA），在细胞中形成核糖核酸酶沉默复合物RISC（RNA-induced Silencing Complex，RISC），进而与特定序列mRNA的互补结合，诱导其降解，最终实现基因沉默。目前UniQure公司开发的AMT-130即将进入临床试验。第三种是等位基因特异性治疗HD患者多为杂合突变，即携带有一个具有正常功能的HTT基因（wtHTT）以及一个突变的HTT基因（mHTT）。而目前的基因治疗策略大部分靶向wtHTT和mHTT基因的共有序列，因此开发等位基因特异性的基因治疗将是未来发展的趋势。第四种是调控mRNA剪接的小分子化合物：小分子化合物是另一类实现靶向HTT RNA治疗的潜在新型药物。该药为口服剂型，体内吸收后能够穿过血脑屏障到达脑内。这类药物主要通过诱导pre-mRNA的错误剪接和降解，实现基因沉默。其中，不同构象的药物可以靶向不同的剪接机制，从而干扰特定premRNA的剪接。
第二，DNA水平的基因编辑纠正治疗HD是一种单基因遗传病，因此，直接纠正基因组DNA致病突变或删除突变基因，无疑是治疗疾病的最佳选择。
CRISPR-Cas系统作为一种操作简单，高效的基因编辑工具，在这类疾病治疗中展现前所未有的潜力。Déglon等使用CRISPR-Cas系统研究亨廷顿病（一种由于编码正常有益脑蛋白HTT的基因发生突变所致的疾病，突变导致了CAG三核苷酸重复序列过度重复，使得蛋白质折叠成了对大脑有害的形状），取得重大进展。他们利用携带突变HTT基因的病毒，感染两组健康的成年小鼠，对其中一组小鼠采取CRISPR系统治疗，通过“沉默”发送蛋白生成信号的HTT基因组成部分发挥作用。3周后2组小鼠的表现形成鲜明对比，接受治疗的小鼠中CRISPR编辑阻止了近90%的劣种蛋白，而未接受CRISPR治疗的小鼠有大片区域蛋白质聚集。这种基于DNA的治疗新策略，将让亨廷顿病患者终身受益。CRISPR/Cas9基因编辑技术为实现这一治疗提供了可能。例如，李晓江课题组通过病毒载体局部的mHTT的表达，减轻了相关的病理改变及运动障碍表型，且没有观察到明显的脱靶效应。但是HD基因编辑仍处于实验室阶段，还有几个重要的问题需要解决：时机的选择，等位基因特异编辑，脱靶效应。
暨南大学脑修复中心主任陈功团队开发了一种新型基因疗法，可在亨廷顿舞蹈症（HD）小鼠模型中再生新神经元来达到运动功能修复和生命延长。在这项HD小鼠模型研究中，陈功团队报道了被NeuroD1和Dlx2 AAV感染的纹状体星形胶质细胞中有80%直接转化为GABA能神经元，而其他的星形胶质细胞能够分裂增殖，从而补充自身，不会发生胶质细胞的缺失。新转化而来的神经元都具有电生理功能，并且能够与其他神经元形成功能性突触连接。他们进一步证明，新产生的神经元可以将它们的轴突投射到正确的目标区域，表明已经整合到了大脑神经环路之中。研究人员表示，“这项研究最令人兴奋的发现是在基因治疗后，HD小鼠不仅运动功能明显恢复，而且其寿命也显著延长。这种在脑内直接把胶质细胞原位转化为神经元的新型神经再生技术相比外源性干细胞移植方法具有很大的优势，不仅神经再生的效率很高而且没有免疫排斥反应。”“这里值得一提的是，我们使用了腺相关病毒（AAV）载体来开发将来有可能用于治疗HD的新型基因疗法，因为AAV载体已经被美国FDA和欧洲EMA批准在许多临床试验中使用。
6.靶向治疗
靶向“不可成药靶点”已成为近年原创性药物开发的一个新方向，其中，通过降解致病蛋白是最具前景的方向，目前已有方法主要是PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera）等技术。有研究团队通过基于化合物芯片和前沿光学方法的筛选发现了特异性靶向自噬降低亨廷顿病致病蛋白的小分子化合物，并在小鼠神经元、亨廷顿病患者细胞以及亨廷顿病果蝇模型中得到验证。以上基于自噬小体绑定化合物（Autophagosome Tethering Compounds，ATTEC）的药物研发原创概念有望为亨廷顿病和其他多种疾病的临床治疗提供了切入点。
（1）基因水平的靶向策略：有研究报道，利用基因编辑的方式特异性地靶向小鼠大脑纹状体中mHTT基因，改变其表达方式来降低疾病蛋白水平这项研究表明，非等位基因特异性的CRISPR/Cas9介导的基因编辑可以有效地、永久地消除由谷氨酰胺扩增介导的成年脑中神经元的毒性。
（2）mRNA水平的靶向策略：mHTT蛋白的合成首先需要通过突变基因转录生成mRNA，然后核糖体以mRNA为模板翻译生成mH这种通过非等位基因特异性RNAi疗法对于亨廷顿舞蹈症的治疗提供了一种可能。
（3）基于调控基因的蛋白水平的靶向策略：能够寻找到小分子化合物来降低突变的亨廷顿蛋白是一个很有前景的研究方向。此外，我们也发现了两种激酶Hipk3和MAPK11作为细胞和体内mHTT水平的阳性调节因子。两种激酶均通过激酶活性调节mHTT，敲除这种基因能够很好地降低细胞内mHTT的水平，提示抑制这些激酶可能具有治疗价值。
（4）免疫治疗和神经炎症靶向治疗：过往研究表明，突变的亨廷顿蛋白促进单核细胞和小胶质细胞的核因子Kappa B（NF-κB）通路的异常激活，最终导致HD的免疫系统过度激活。拉喹莫德（Laquinimod）可以减少星形胶质细胞中NF-κB通路的激活，并可能会增加BDNF水平，从而调节外周和中枢神经系统的免疫细胞谱系的分化。VX15是一种人源化的IgG4单克隆抗体，可以结合并阻断信号素4D蛋白的活性，信号素4D蛋白是一种诱导HD患者大脑炎症的分子，抗扰信号素4D免疫治疗可以改善HD小鼠的神经病理学和部分认知障碍，减少脑部炎症可能有助于延缓HD运动和认知缺陷的进展。ED11是一种基于HD Caspase-6裂解位点，融合细胞穿透序列的新型Caspase-6抑制剂肽，该肽减少了Caspase-6介导的突变亨廷顿蛋白的蛋白裂解，这有望钝化突变体HD蛋白的毒性。
7.康复治疗
（1）物理治疗：功能锻炼运动功能障碍是HD患者最为突出的表现，查体发现本例患者存在肢体不协调运动，步态异常，直线行走困难。责任护士依据患者目前的肌力情况制订个性化的康复训练计划，以增强心肺功能、体力及肌肉力量，改善患者生活质量。康复锻炼从患者入院情绪好转后开始，在护士或家属的陪伴下，参与适当适度的功能锻炼。每日在病区走廊内进行2次或3次15～20分钟的步行训练，步行前按摩小腿30分钟，以促进肢体的血液循环。本例患者手指呈舞蹈样动作，可每日3次展开并揉搓患者的双手15分钟，改善双手静脉血液回流，具体功能锻炼的时间和次数以患者能耐受为准。
（2）言语康复：在早期阶段，患者仅存在轻微的构音障碍，对其日常交流的影响不大，但有些患者会出现语言失用症，可采用声带放松训练，减少其硬起音等不良发音习惯，也可通过重读训练和语调练习来保持言语韵律的稳定性。或者考虑进行药物治疗，由于并无针对患者语言沟通问题的对症药物，因此，通常以治疗运动障碍的药物对构音问题进行辅助治疗，如：针对患者肌强直或肌张力问题的苯二氮草类药物等，但这些药物对患者的构音障碍并无明显疗效，且一些治疗舞蹈症的药物还将加剧其构音障碍的程度。此外，有研究发现，治疗HD患者精神障碍的药物（如苯二氮平）可能对元音发音有所改善，也能降低患者言语速率和停顿次数，这可能是精神类药物阻断了纹状体中的多巴胺受体，使得自主运动减慢的伴随结果，但这类药物会引起响度和音高的过度变化，因此，尽管抗精神病药物或许能改善HD患者的言语障碍，但其预后不明，应谨慎使用；在疾病中期，患者对肌肉控制能力的降低将影响其发音，表现出中度的构音障碍，甚者出现吞咽障碍，同时患者也难以理解复杂的语言信息，对患者言语障碍的干预应以提高患者的沟通主动性为重点，建立患者和家庭成员、看护者的有效沟通。在疾病晚期，患者将出现严重的构音障碍，使得沟通异常困难，且患者通常不会主动交谈，出现明显的反应延迟。鉴于此，对患者语言障碍的干预应遵循阶段性、重点性原则，语言干预应注重充分发挥其现有能力，但更应从家人、看护者方面入手，使用沟通技巧和沟通辅具，帮助患者进行简单沟通，表达其日常生活需要。
也可采用音乐治疗，研究发现，音乐治疗能有效提升患者言语表达的流畅性和准确性；音乐疗法的重点旨在通过音乐改善患者的呼吸、调节其言语节奏、音量，改善声音的使用方式，最终提高患者言语表达的清晰度，激发患者的自主表达能力。该治疗需言语治疗师和音乐治疗师配合完成，音乐治疗师在钢琴上弹奏一些有规律的、重复的旋律，在该旋律的伴随下，言语治疗师指导患者完成朗读单词和句子的任务；患者主观感觉疗效明显，表达流畅性明显提升。研究人员认为，这是因为治疗中重复使用的相同音乐旋律，可为词汇、句子提供固定的结构，有利于言语的产生和复制。此外，节奏性的音乐能带来轻松的氛围，缓解患者的紧张感，给予其足够的时间思考和组织信息。还有研究者相信，音乐与语言加工共享了部分大脑加工区域，例如：Maess等发现在播放背景和弦时，被视为运动语言区的布洛卡区也会激活，而音乐可能以不同于语言或其他刺激的方式激活这些区域，并增强这些区域协同工作的方式。然而，音乐治疗操作复杂，对场地、人员等有着诸多要求，患者虽在治疗过程中沟通能力有所提升，但尚未有研究证明其疗效是否能延续到日常沟通中。
除传统的药物治疗和行为治疗外，一些研究还发现，作业治疗对HD患者沟通障碍的改善也能起到一定作用。在有目的作业活动中（如：工作、劳动以及文娱活动等），患者能够在身体、精神、社会参与等方面进行功能性的康复，恢复正常的生活和工作能力。尽管言语沟通不是作业治疗的重点，但Mccaffrey等发现，对HD患者进行小组和个别化作业治疗后，患者在言语沟通和互动主动性上有明显的改善，能够更好地应对个人日常生活和社区环境中的沟通交流，实现家庭和社会的回归；但作者指出，由于该疾病为退行性病变，在作业活动的选择上应根据患者的疾病程度，调节作业活动的难度和侧重点。与音乐行为疗法不同，作业治疗更强调在真实的活动中改善患者的言语沟通能力，其重点也不在于提升言语表达的准确性和流畅性，而是以促进患者的功能性交流为主。
辅助沟通治疗，谈话垫（Talking Mats，TM）是一种基于视觉的低技术的辅助沟通系统资源，能够帮助沟通障碍人士在与他人谈论某一话题时表达其观点。谈话垫由一张垫子（60cm×40cm）和3类图片组成，图片分别代表将要谈论的话题、选项（与话题相关的具体内容）以及视觉评价，话题和选项图片上分别标有文字；3类图片的背面都有1块魔术贴，以便将这些图片贴在垫子上。对话者双方选定话题后（如：兴趣爱好），沟通障碍人士可将具体选项图片（如：运动、听音乐等）贴在符合自己观点的视觉评价（如：喜欢、不喜欢、中性评价的图片）下面，以表达自己的感觉。由于亨廷顿病患者在疾病晚期才会表现出严重的构音障碍，影响听者的理解，因而谈话垫的使用能有效帮助晚期患者重建交流欲望、实现有效的简单沟通；Ferm等首次证明了谈话垫对亨廷顿病患者沟通障碍的改善效果，测试者依次使用非结构化交流、口头结构化交流和谈话垫辅助交流与患者进行主题交流，在非结构化的交流中，采用开放性问题，例如，“你白天喜欢做什么”；在结构化的交流中，访谈者向患者询问具有一定开放性但包含具体选项的问题，如“你喜欢做运动吗？”在谈话垫辅助交流中，访谈者向患者提供具体的图片选项，患者将其贴在最符合其观点的视觉评价图片下；研究结果表明，非结构化交流的效率最低，结构化交流次之，而谈话垫辅助交流效率最高；与其他两种交流方式相比，使用谈话垫进行交流持续时间明显更长，访谈者和患者双方的相互理解也更好。作者认为，谈话垫能以视觉图片的形式有效代替口头言语帮助亨廷顿病患者实现观点表达，减轻其认知负担，增加其交流的参与度且价格低廉、易于操作、适用于任何环境，可广泛应用于各病程阶段的亨廷顿病患者中。
亨廷顿病尽管是一种典型的运动障碍性疾病，但患者在言语产出上的损伤在疾病早期就有所体现，严重影响患者的日常生活。患者通常存在呼吸紊乱、呼吸支持不足，音调变化不规律、音调单一，发音精确性欠佳、敏捷性较低，语速偏快、语句不流畅等问题；患者的言语障碍会随着病程的发展将逐渐加剧，甚者完全失去沟通能力。因此，在对HD患者的言语障碍进行干预时，应遵循病程发展的阶段，有针对性地开展治疗；在疾病初期，重点在于提高患者的自我监控能力；在中期，可向患者和家属介绍有效的沟通技巧，提高双方的言语沟通有效性；在疾病晚期家属和看护者可做出更多努力，辅助沟通系统的介入也有十分必要。在现有的治疗方式中，药物治疗的疗效不明；音乐治疗虽有一定效果，但存在诸多限制；作业治疗和辅助沟通系统可能对患者言语障碍的改善更有效果。
（3）认知功能康复：认知训练HD患者表现为进行性认知功能下降，韦氏成人智力量表测评评分72分，在算术、数字符号等方面测验明显缺陷，注意力集中困难，解决问题始动性差，懒散被动，由责任护士依据患者存在的认知功能障碍指导患者进行训练，入院初期每日上午、下午各进行1小时，情绪稳定后根据患者情况增加训练时数，主要针对记忆、计算和日常生活能力进行训练。初期对患者进行日常活动记忆的训练，告诉患者住院期间规律性的活动时间表，让患者记住并自觉遵守，主动配合病区作息管理，同时拿数字卡片或者扑克给患者看，并要求记忆，5分钟后请患者回忆，根据患者兴趣逐渐设计一些与日常生活有关的内容让患者进行计算，如模拟购物、综合训练计算能力。同时每日进行2次日常生活能力训练，指导患者进行刷牙、洗脸、穿脱衣服、整理床单等基本生活训练。
（4）音乐疗法：音乐疗法（Music Therapy，MT）是对音乐或其任何元素如节奏、旋律或和声的使用，目的是满足身体、情感、精神、社会或认知的需要。MT已经被用于许多神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）和帕金森病（Parkinson Disease，PD）。在AD中，MT与多个认知领域的改善有关，而在帕金森病中，MT已被用于改善生存和生活质量以及步态训练。生理学研究已经证实，在对音乐的反应中，眶额皮质的边缘活动增加，以及功能磁共振成像（fMRI）中脑边缘多巴胺释放的改变。对于HD，特别是晚期HD患者，音乐可能有助于解决异常运动以及因为缺乏表达交流技巧所致的生活质量问题。一个小的三级研究节奏疗法确实对认知和微观结构的改变有积极的结果。
（5）舞蹈疗法：传统和非传统舞蹈疗法已应用于HD疾病的研究。根据Ⅱ类和Ⅲ类研究的证据，舞蹈对HD患者可能是一种安全而愉快的活动。舞蹈疗法的有益作用可能局限于运动症状，更适用于运动和认知障碍较轻的人群。不过，目前的数据对HD患者舞蹈疗法的最有益强度、频率和持续时间没有达成良好的共识。在对PD患者的舞蹈疗法的研究中，60分钟的疗程似乎具有挑战性但易于管理，而90分钟的疗程似乎会导致HD患者的疲劳，导致参与者在90分钟疗程的后半部分需要更多的休息。不过考虑HD患者容易跌倒，因此需要谨慎考虑和使用舞蹈疗法。
（四）护理治疗
1.护理内容及特点
（1）安全护理：有研究报道，HD患者主要死因为自杀，而且大于25%的HD患者有自杀倾向，因此，患者入院后由责任护士制订个性化的安全护理计划，对患者护理活动的过程实施全程监测管理。以真诚亲切的态度安慰、鼓励患者，与患者多交流，患者因说话节律不顺，沟通出现障碍时，医护人员务必要更加耐心地倾听，不能着急，并重复、确认是否是患者所要表达的意愿，必要时可让其家属协助翻译和确认。另外，让患者听收音机或看电视30分钟，以刺激患者的语言功能，增加患者对生活的信心，更大程度地配合治疗。建立相互信任的护患关系，每班严密观察患者的情绪变化及异常言语，专人看护，安排在重症室，白板公示防自杀标志并班班交接，严格落实安全管理制度，做好每日的安全检查工作，病室内禁止出现刀具等尖锐物品及玻璃等易碎品，室内物品陈设应尽可能地简单温馨，以调节和改善患者的情绪，同时要反复向家属讲解安全检查的重要性，严禁带入危险品，努力与患者和家属达成“安全共识”，取得家属的帮助和配合，必要时需予心理疏导，最大限度地消除护理不安全因素。同时严防跌倒HD的不协调性动作容易导致患者跌倒，通过跌倒/坠床危险因素评估量表对患者进行评分。研究结果表明，HD患者的跌倒发生率为75.6%，因此，一方面，要做好交接班工作，给予重点关注，可给患者手腕部佩戴橙色的塑料腕带，床尾悬挂防跌倒警示标记牌，加强对患者的巡视，增加巡视的频率，提高巡视质量，专人24小时陪护，加强对陪护人员的宣教；另一方面，要减少引起跌倒发生的因素，指导患者在日常生活中穿合身衣服，合脚防滑鞋，休息时加上双侧床挡。注意病区内的障碍物及地面是否清洁干燥，在存在跌倒潜在危险的地方设立警示牌。患者起床时采取三步法：醒后30秒再坐起，坐起30秒再站立，站立30秒再行走，缓慢地从卧位转变为立位。向患者及家属进行适当的疾病知识讲解，让患者对疾病有一定的了解，消除恐惧情绪；对于治疗期望值较高的患者，介绍治疗风险因素的存在，以免之后效果不理想，造成不必要的纠纷，降低患者的满意度。
（2）基础护理：饮食护理：HD患者在疾病进展过程中因累及呼吸肌会出现吞咽功能障碍，因此要指导患者减慢进食速度，小口进食，进食时以坐位为宜，把控好进餐量，可少食多餐，在进餐后尽量保持坐位半小时及以上，防止反流情况发生，如若患者不能配合进食，必要时予鼻饲营养，保证机体的需要量。另外还有个别患者进食速度快，经常大口吞食导致进食呛咳，同样需要进行细心指导。生活护理：患者人格改变明显，言行幼稚，加上手变换着伸直旋前和屈曲旋后的姿势，因此自己料理日常生活的能力明显下降，入院时又处于月经周期，护理人员应督促并协助患者每日洗澡、更衣，加强口腔、皮肤护理，尤其是会阴部的清洁护理，同时重视卫生宣教，关注排泄情况，确保患者身体清洁无异味。
（3）心理护理：该患者四肢呈不自主舞蹈样动作，头颈部不自主扭动，不仅本人疲惫不堪，而且会使家属及医护人员产生忙碌的心情。护士一定要以静制动，做到说话轻、走路轻、操作轻、关门轻，语言要和蔼，做每项操作时要表现出关爱，丝毫不可有鄙视和厌烦的心理。因该患者需用束带约束四肢，需向患者及其家属讲解使用束带的意义。
（4）患者躁动状态下的护理：由于舞蹈症的临床表现，患者会出现肢体不自主活动、无目的、快速的舞蹈样动作，需要四肢予约束带约束，防止在躁动过程中发生碰撞，加强病情观察及巡视，观察四肢血运及末梢循环，预防意外拔管及坠床、意外碰伤等。抬高床头30°～45°，鼓励患者取坐位，避免坠积性肺炎。卧床时适当进行床上肢体活动，防止肢体肌肉萎缩、足下垂、下肢静脉血栓形成。住院期间患者未发生意外坠床以及非计划拔管现象。入院第6天患者神志清楚，对答切题，躁动较前明显好转，未使用约束带。
（5）患者特殊功能的训练：可从简单的面部动作锻炼开始。即让患者练习吹气、鼓腮、努嘴、抬额、皱眉、伸舌、挤眼等动作，以帮助面部肌肉的运动，餐前进行空吞咽的练习，以提高吞咽功能，每日2次，每次5分钟。接着进行手部精细动作锻炼，即从简单练习开水龙头、门把手到复杂扣纽扣等日常生活动作，每日2次，每次10分钟。最后进行言语刺激可让患者跟读熟悉的人名、地名、颜色，以及常用词汇（如：谢谢，你好），熟练后跟读完整的一句话，跟读内容可由易致难，2次/日，5分钟/次。
（6）使用镇静药物期间的护理：给予HD患者镇静药物如使用丙泊酚诱导镇静后予盐酸右美托咪定持续镇静，由于丙泊酚作为诱导麻醉时可出现轻度兴奋现象，使用时会导致心率下降以及呼吸抑制，因此，在为患者静脉注射过程中，医护人员必须守护在床旁，常规备齐抢救药品及器材，床边备简易呼吸气囊，密切观察生命体征的变化，如有心率下降及呼吸抑制的情况出现，立即停止药物注射。同时盐酸右美托咪定作为镇静药物可减少患者对于丙泊酚的需要量，但其静脉注射速度与低血压、心动过缓、窦性停搏有较大关系，因此在为患者静脉注射该药时，需要使用静脉注射泵严格控制速度，密切观察心率及血压波动情况，有异常情况必须及时报告医生处理。
（7）脑深部电刺激的护理：朱美花等观察的一例患者行脑深部电刺激术（DBS）取得较好效果，其总结了脑深部电刺激的护理。
术前准备：术前做血常规、尿常规、凝血四项、胸部X线摄片、肝肾功能、血糖、脑MRI检查。手术前1天做脑MRI时，先建立一条静脉留置针通路，静脉注射10mg地西泮，使患者安静，并有专职护士在旁守护。MRI检查完毕，立即行胸部X线摄片，在摄片过程中患者渐醒，再次给予10mg地西泮静脉注射，摄片结束，趁患者未醒回至病房，立即剃头清洗头部。术前6小时禁食水，术晨留置导尿。做抗生素皮试，穿全棉病员服，因为有静电的衣服，会明显增加电信号的噪声水平，影响医生对记录信号的观察和判断。术前半小时给予抗感染药物预防感染。术前定位：静脉注射10mg地西泮后局部麻醉下安装脑立体定向仪头环，行1.5T磁共振扫描，采取3次轴位T1像及冠状位液体衰减反转恢复（FLAIR）序列像，传输至计划定位工作站。在计划定位工作站计算靶定坐标，转换为定向仪坐标。
术中护理：简要手术过程，手术分2次进行。①立体定向双侧Gpi-DBS电极植入术：全身麻醉下取仰卧位，取中线两侧旁开4cm左右纵行额部发际内切口，分别切开，电凝止血，冠状缝前2cm处钻孔。剪开硬膜，电凝后切开蛛网膜。分别按两侧Gpi坐标安装定向仪，插入DBS电极并固定，远端留置于切口外。停止全身麻醉，唤醒后拔管，患者出现舞蹈样动作，将两侧电极远端连接临时刺激器，经刺激证实靶点准确，刺激有效，无副作用。将临时刺激导线近端埋于皮下，远端自切口引出。②脑深部电极器埋植术：全身麻醉下，先做右侧锁骨下缘横切口，切开皮肤皮下组织达肌筋膜，于其表面潜行分离，形成9.0cm×8.0cm口袋，刺激器完全放入，继做右耳后纵向切口达皮下组织，将电极与刺激器连接，固定牢靠。手术护理配合该患者摆放手术体位时，因身体消瘦，以多层棉垫垫于骨隆突上处，以约束带固定四肢，术中取仰卧位。建立一条留置针静脉通路于下肢静脉，两负压电极片（一为双极电凝负压电极片，另一为电刺激器负压电极片）分别粘贴于患者左右大腿中段肌肉丰满处，在植入DBS电极后，唤醒患者时应注意患者的安全，防止其坠床，防止其将手伸至头部切口处，保护静脉通路。检查负压电极片是否扭曲、脱落，监督手术人员严格无菌技术操作。密切观察患者血压，有异常变化立即报告医生并协助麻醉师积极处理。
术后护理：①测量生命体征：患者返回病房后，立即测量T、P、R、BP及SpO2，观察其瞳孔及神志、肢体活动及语言情况。②保持皮肤完整：因电极植入造成微毁损，术后在未开机状态下舞蹈样动作略有减轻，但舞蹈样动作仍然存在，此时仍然要将双侧保护栏立起，保持床单清洁、干燥、平整，每小时翻身1次。仍需约束四肢，定时按摩受压部位，以防骶尾部压疮发生。③切口护理：由于频繁舞蹈样动作，故对切口的观察非常重要。该患者切口敷料于术后2小时便因渗出潮湿，立即更换切口敷料。④饮食护理：频繁舞蹈样动作，消耗大量能量，应多选用乳、蛋、肉、豆制品等优质蛋白质及无机盐、维生素、膳食纤维满足营养的需要，做到少食多餐，多吃新鲜蔬菜和水果，促进肠蠕动，防止便秘。注意补充水分。HD的饮食应将食物精细化，做到易嚼易消化。待刺激器开机后，练习自行进食。⑤运动护理：刺激器开机后，舞蹈样动作明显改善，但也会出现严重呼吸困难，因常年胸廓肌过度兴奋，开机后胸廓肌会出现无力运动，造成呼吸困难。患者可在床上先练习呼吸动作和坐姿，后练习下地站立，然后扶床来回走动，逐渐自行行走。但仍需护理人员在旁协助看护。
（8）中医护理：如：指导其进行中药泡足，护理人员应及时告知患者及其家属相关用具的作用、用法，对流程进行演示，指导患者如何正确泡足，之后患者及其家属能够依照正确的方法进行操作则表示合格。护理人员在患者入院后，同其发放健康知识手册，之后依据该类疾病的发病因素、临床症状与体征、自我护理方法、预防措施、饮食注意事项等进行详细讲解，提高患者的认知度。
2.并发症护理
（1）发热、感染：术后1周每日测2次体温，若体温升高需及时检查血常规。
（2）低血钾：低血钾与术后进食量减少及应用脱水药有关，应给予补钾治疗。
（3）其他：由于电极可能折断，在连接部位可能出现皮肤糜烂，如果放置脉冲发生器的皮下囊袋做得过大，可能出现皮下血肿；过小会导致皮肤张力过高，出现缺血、溃疡改变，应用胶布、纱布做减张固定，缺血皮肤用酒精湿敷，以改善血运。还应注意头部切口至胸部切口之间隧道内的积血和感染，护理人员应对该处皮肤细致观察，有异常及时与医生沟通。
3.出院指导
患者出院前进行出院指导，20～40分钟/次，5次/7日，并安排在下午进行，将出院指导知识制定成宣传小册发放给病房，方便阅读，对患者生活起居进行全方位护理，预防出现压疮或并发坠积性肺炎。①用药指导：中药温服，每顿服用少量，指导患者正确用药，吞咽障碍给予鼻饲用药。②饮食护理：饮食应以高纤维、高营养、清淡为主，禁烟酒，并禁食辛辣刺激食物。③心理护理：鼓励患者积极配合护理，适当给予音乐，使其在舒缓情绪中进行护理。
（徐 铭）