第三节 回归分析
在临床医学研究中，经常要总结分析历史资料，寻找规律性东西。肿瘤登记收集了肿瘤患者全周期的数据，治疗因素和其他因素共同影响生存结局。一些收集到的数据，直观提示两个条件之间存在正相关，如：吸烟者的肝癌发病率往往高于非吸烟者。然而，这两者间的关联可能来源于其他的混杂因素，吸烟者可能更易有过度饮酒行为，而过度饮酒可能与肝癌有关。因此，在常规肿瘤登记的研究设计中（观察性研究），简单地利用组间差异无法得到真实的相关性，需要利用回归分析，控制协变量进而得到两者之间的真实关联。
一、回归分析的基本概念
回归分析（Regression Analysis）是一种统计学上分析数据的方法，目的在于了解两个或多个变量间是否相关、相关方向与强度，并建立数学模型以便观察特定变量来预测研究者感兴趣的变量。更具体地来说，回归分析可以帮助人们了解在只有一个自变量变化时因变量的变化情况（即其他变量不变时，自变量X 对因变量Y 的影响大小和方向）。
回归分析是建立因变量Y（结局变量）与自变量X（解释变量）之间关系的模型。医学研究中常用的回归分析包括线性回归、Logistic 回归和Cox 回归，简单的回归模型只有一个自变量X，多元回归模型有多个自变量（X1，X2，X3……Xi）。本节主要介绍肿瘤分析中最常用的Cox 回归分析。
二、Cox 回归分析的基本概念及应用
比例风险（Cox）回归模型（Proportional hazards Model）也称Cox 回归模型，由英国统计学家David Cox 于1972年首先提出，并广泛应用于临床医学研究。Cox 回归可以很好地了解一个或多个变量与结局（事件及事件发生时间）的关系。可以用来描述不随时间变化的多个特征对于在某一时刻死亡率的影响。它属于半参数模型，是目前进行肿瘤研究中常用的多因素生存分析方法。该模型具有较直观的意义，而且在使用时有很大的灵活性，能有效地处理随访早晚不一、随访时间长短不一、资料失访等临床预后研究中经常遇到的问题。因此，目前已成为生存分析应用最普遍的方法之一。近年来，由于电子计算机的迅速普及，回归分析在医学领域中得到了日益广泛的应用。由于回归分析由计算机进行，分析者不一定需要完全掌握计算过程，但应处理好对分析结果有重要影响的一系列环节。
1.Cox 回归的特殊数据类型。
在做Cox 回归之前，需要掌握的概念是，临床研究的调查时间内，癌症患者结局通常需要随访得到，随访会面临失访等问题导致研究结局的缺失，这类情况称为删失，数据称为截尾数据（censored data），可能原因包括：患者死于其他疾病、患者失访、患者到截止时间仍然存活。
Cox 回归中另外一个重要的概念是生存时间（survival time），为研究的终点事件与起始事件之间的时间间隔，常用符号T 表示。终点事件是指研究者所关心的特定结局，而起始事件是反映研究对象生存过程的起始特征的事件。根据研究目的不同，生存时间可以是肿瘤患者从治疗开始到死于本病的时间，也可以是肿瘤患者化、放疗后的缓解时间等等。应注意的是，准确的生存时间，应明确规定起始事件与终点事件；生存时间的单位可以以年、月、日为周期来计算；如果患者失访，其生存时间算一半。若患者死于随访截止日期之后，在以随访截止日期计算生存率时，需要把患者生存状态改为存活。
如表6-3中6例乳腺癌患者接受手术后的生存时间分别为117，89，108，96，58，85天。表6-3的生存时间可分为以下两种类型：
（1）完全数据：是指从观察起点到发生终点事件所经历的时间，如表6-3中2号和6号患者对应的生存天数为89天和85天。
（2）截尾数据：由于某种原因未能观察到终点事件的发生，无法得知研究对象的确切生存时间，这种现象称为截尾。截尾的主要原因有以下三种：①失访：指与研究对象失去联系，如表6-3中的4号患者，常见于信访无回音、电话采访不应答、搬迁没留地址等；②退出：由于非研究因素而退出研究，如表6-3中的1号患者和5号患者，常见于死于车祸等意外、死于其他疾病等；③终止：由于研究时限已到而终止观察，但研究对象仍然存活，如表6-3中的3号患者。从观察起点到截尾时点所经历的生存时间称为截尾数据，又称截尾值。习惯上在截尾数据右上角标注“+”，如表6-3中1，3，4，5号患者的生存天数分别记录为117+，108+，96+，58+。
表6-3 6例乳腺癌患者手术后的随访记录
预后因素分析结果可用于预测患者的疾病进程及生存率，是回归分析的一个重要应用。而回归分析技术为有效地解决多因素问题和其他方法难以处理的一系列问题提供了强有力的工具。
2.Cox 回归的应用条件。
Cox 回归应用前应该满足等比例风险（Porportional hazards），所谓等比例风险，是指在研究期间内，某因素对生存的影响在任何时间都是相同的，不随时间的变化而变化。如吸烟对肿瘤的影响，不管是第一年、第二年……，对肿瘤的危险都是相同的。验证方法包括：图示法、交互作用判断法和残差法。
（1）图示法检验等比例风险假设。绘制某因素在不同状态下的二次对数生存曲线图（即横坐标是时间的对数，纵坐标是生存函数对数的对数，如图6-5所示），如果生存曲线大致平行，表明等比例风险成立，否则提示等比例不成立。
图6-5 图示法检验等比例风险假设(https://www.daowen.com)
（2）交互作用判断法。在模型中增加该变量与时间的交互作用项，如果交互作用项有统计学意义，则表明该变量在不同时间的作用不同，也就是说不满足等比例风险假设。如表6-4中tvc（Time varying covariates）中的treat 有统计学意义，说明不满足等比例风险假定。
表6-4 Cox 回归交互作用判断结果
（3）残差法。绘制 Schoenfeld 残差与时间t 的关系图，如果Schoenfeld 残差与时间t 无明显的变化趋势，即残差与时间t 无关，则提示符合等比例风险假设。如图6-6中残差似乎有随着时间降低的趋势，提示可能不满足等比例风险假设。
图6-6 残差法检验等比例风险假设
三、Cox 回归的应用实例
举例说明，例如某医院探讨膀胱癌患者生存情况的影响因素，搜集了30例膀胱癌患者的随访记录，如表6-5所示，变量赋值如表6-6所示，Cox 回归结果如表6-7所示。
表6-5 30例膀胱癌患者生存数据原始记录表
续表
表6-6 膀胱癌患者生存数据变量赋值表
对表6-6数据，经向后的逐步回归可获得Cox 回归分析结果，结果显示：肿瘤分级（grade）、肿瘤大小（size）和是否复发（relapse）为膀胱癌患者生存的影响因素。Cox 回归结果见表6-7。
表6-7 30例膀胱癌患者多变量Cox 回归分析结果
表6-5中年龄为定量变量，将年龄转化为二分类变量（＜60岁和≥60岁），分年龄组的生存曲线和ln[-lnS（t）]对t 的曲线图6-7所示，图A 和图B 中曲线大致平行（图A 中两年龄组生存曲线在近30月处略有重合），可初步判定比例风险假设成立。
图6-7 膀胱癌患者生存曲线图和对t 的曲线图