病因与发病机制
微小病变性肾小球病是一个病理学诊断，根据其病因可分为原发性、家族性、继发性3大类，包含许多不同的疾病，Glassock总结继发性因素多达76种。其主要病因见表1-1，若非特别指出，本章仅指原发性微小病变性肾小球病。
表1-1 微小病变的病因分类
续 表
迄今为止微小病变性肾小球病的发病机制尚未完全阐明，可能的机制如下。
（一）肾小球滤过屏障的电荷屏障受损
大部分作者认为本病与肾小球滤过屏障的电荷屏障功能紊乱、毛细血管壁净负电荷下降有关，因而形成高度选择性蛋白尿，主要是中分子量、带负电荷的白蛋白。Carrie等最早研究了微小病变性肾小球病患者尿白蛋白及中性右旋糖酐的滤过情况，发现患者尿白蛋白排泄明显增加，而中性右旋糖酐片段的排泄减少，提示微小病变性肾小球病患者肾小球滤过屏障中孔径减小，蛋白尿的产生主要是电荷屏障受损。此电荷屏障主要由肾小球基底膜（GBM）内外疏松层的阴离子位点（主要是硫酸肝素蛋白多糖，HSPG）和脏层上皮细胞（足细胞，Podocyte）表面的涎糖蛋白构成。硫酸肝素是硫酸肝素蛋白聚糖的阴离子多糖侧链，应用乙酰肝素酶消化硫酸肝素后或应用硫酸肝素抗体结合后，肾小球基底膜对蛋白的通透性明显增加，说明硫酸肝素对肾小球基底膜选择性通透的重要性。
此外，微小病变性肾小球病病理上主要表现为电镜下足细胞足突广泛融合，可见足细胞的损伤在本病蛋白尿形成中也有重要作用。随着对先天性肾病综合征机制研究的进展，Nephrin、Podocin等分子的克隆，足细胞足突上的特异性蛋白在蛋白尿形成中的作用越来越受到重视。Regele等报道足细胞足突上蛋白Dystroglycan在微小病变性肾小球病中表达减少，在局灶节段性肾小球肾炎上则无变化，提示它可能参与微小病变性肾小球病的足细胞病变。但是电荷屏障及足细胞如何损伤而导致蛋白尿的详细机制还有待进一步研究。
（二）T细胞数量及功能紊乱
非微小病变型肾小球内常见各种免疫球蛋白和/或补体成分沉积，提示有免疫复合物的参与，进而损伤正常的肾小球滤过屏障导致蛋白尿。而微小病变无免疫复合物沉积，其可能有不同的发病机制。早在1974年Shalhoub就提出T细胞功能紊乱可导致单纯性肾病综合征，他认为T细胞过度增生，产生的淋巴因子对肾小球基底膜的毒性，改变了基底膜通透性，导致蛋白尿。主要证据有：①多数患者对肾上腺糖皮质激素和细胞毒性药物治疗反应良好；②感染或过敏后容易复发；③患者如合并麻疹（可影响细胞免疫）常可使病情缓解；④与T淋巴细胞功能异常相关的霍奇金病及胸腺瘤可并发肾病综合征。之后大量研究也证实在微小病变患者存在T细胞亚群数量和/或功能异常。Fiser等研究了激素敏感型微小病变性肾小球病患者T细胞亚群的改变，发现CD4+T细胞下降，CD8+细胞增加。Daniel等对29例2～19岁的激素敏感型肾病综合征患者的免疫状态进行了研究，发现存在T细胞功能缺陷，表现为CD4+下降，CD8+升高，CD4+T/CD8+下降。Frank等检测了微小病变性肾小球病患者T细胞抗原受体上CDR3区域基因片段长度分布的偏差，发现基因片段长度多态性仅存在于CD8+细胞，且随微小病变性肾小球病复发次数的增加而增加，提示患者体内存在CD8+细胞的持续扩增，说明CD8+细胞可能是微小病变性肾小球病的致病因素。也有作者报道微小病变性肾小球病患者中T细胞亚群无明显变化。Neuhaus等检测到微小病变性肾小球病复发早期患者体内同时表达CD25+和CD4+的T细胞，发现CD25+、CD4+T细胞较正常者高，CD25是IL-2受体的α链，表达于活化的T细胞，提示其复发早期与CD4+T细胞活化有关。Yan等观察到在初发或复发且未经治疗的微小病变性肾小球病患者，记忆性T细胞都较正常增高，活化的记忆CD4+T细胞也增高。Danta等用微小病变性肾小球病患者T细胞构建的杂交瘤上清注入大鼠体内可以导致大量蛋白尿。最近Sellier-Leclere等将微小病变性肾小球病患者体内不成熟的CD4+T细胞转化到小鼠体内可导致大量蛋白尿及类似微小病变性肾小球病的肾脏病理改变。
多年来研究结果证明，T细胞的异常改变在微小病变性肾小球病发病中具有重要作用，且并非是单一T细胞亚群异常的疾病，不同病程阶段可能存在不同T细胞亚群的变化，应用激素治疗、患者对激素的敏感程度及个体差异等都可能影响其变化。因此需要进一步的研究明确T细胞数量及功能的改变。
（三）血管通透因子和肾小球通透因子
1.血管通透因子
Shalhoub最早提出了血管通透因子（Vascular Permeability Factor，VPF）的概念，认为在血液循环中存在此种因子，可能是微小病变性肾小球病的致病因子。其理由包括：霍奇金淋巴瘤常并发微小病变性肾小球病，可能是肿瘤产生某种致病因子；微小病变性肾小球病患者肾移植后会复发，而患者肾移植给其他人后蛋白尿可以缓解。1975年Lagrue等把刀豆蛋白A刺激后的微小病变性肾小球病患者外周单核细胞培养上清做豚鼠皮下注射，发现动物皮肤毛细血管通透性明显增加，推测上清中存在某种因子，可能就是血管通透因子。(https://www.daowen.com)
2.肾小球通透因子
1989年Yoshizawa等用刀豆蛋白A刺激微小病变性肾小球病患者外周血单核细胞，其上清浓缩后注入大鼠尾静脉，可诱发大鼠产生大量蛋白尿，其肾脏病理表现类似于人类微小病变性肾小球病，正常人外周血单核细胞上清无此作用，认为微小病变性肾小球病患者外周血单核细胞可分泌某种致病因子改变肾小球基底膜通透性而导致大量蛋白尿的产生，并将其命名为肾小球通透因子（Glomerular Permeability Factor，GPF）。Koyama等建立了微小病变性肾小球病复发患者T细胞的杂交瘤细胞，其培养上清使大鼠产生大量蛋白尿，而正常人T细胞杂交瘤没有这种作用，证实肾小球通透因子为T细胞产物。曾认为它与血管通透因子为同一因子，但之后研究发现，微小病变性肾小球病患者外周单核细胞培养上清中血管通透因子与肾小球通透因子并不是一直同时为阳性，而许多其他疾病中也可检测到肾小球通透因子存在，故认为肾小球通透因子是不同于血管通透因子的一种独立的细胞因子。也有人认为血清肾小球通透因子的存在与微小病变性肾病综合征的缓解和复发没有明确的联系。目前尚未分离出单一的血管通透因子，提示可能不是单一成分，血管上皮生长因子（VEGF）、乙酰肝素酶、血液结合素、某些细胞因子都有增加血管通透性的作用，可能是潜在的血管通透因子。对于血管通透因子和肾小球通透因子的结构、特性、关系以及引起蛋白尿的机制仍需进一步的研究。
（四）细胞因子表达异常
实验动物及人类研究都表明有多种细胞因子参与微小病变性肾小球病的发生。Matsumoto等进行了一系列研究，发现多种细胞因子可以影响血管通透因子的作用，IL-4、IL-10、IL-13可以抑制血管通透因子的作用，而主要由单核-巨噬细胞分泌的促进Th1细胞功能的细胞因子IL-12、IL-15、IL-18则可单独或协同加强刺激血管通透因子的作用。以下是研究较多的细胞因子。
1.IL-8
IL-8是一种主要由单核/巨噬细胞分泌的细胞趋化因子，在炎症反应和免疫过程中具有重要作用。Garin等的一系列研究发现，活动期微小病变性肾小球病患者外周血单核细胞的IL-8 mRNA表达增加，血清IL-8水平升高。在不同细胞因子（IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、GM-CSF、TNF-α）中，只有IL-8能使肾小球基底膜摄入35S明显增加，提示IL-8可以影响肾小球基底膜上硫酸肝素类复合物代谢，进而影响其通透性，而在加入抗IL-8抗体可以阻断这一作用。以上研究结果提示，IL-8可能直接参与了微小病变性肾小球病的发病。
2.IL-2
目前有关IL-2在微小病变性肾小球病中的作用尚有争议。肿瘤治疗过程中发现大剂量IL-2可引起血管渗漏综合征，也可影响肾小球毛细血管通透性。但不同研究报道微小肾病患者淋巴细胞培养上清液中IL-2水平存在不同变化。Heslan等发现血管通透因子与IL-2的理化性质存在明显差异。也未见IL-2与蛋白尿有直接关系的研究报道。因此，IL-2的变化很有可能只是T细胞异常活化的表现或发病的中间环节，而并非是直接损伤肾小球的致病因子。
3.IL-4和IL-13
IL-4和IL-13两者都是与过敏反应密切相关的细胞因子，而临床上也发现微小病变与过敏反应有一定关系。Cho等发现活动期微小病变性肾小球病患者外周血单核细胞中IL-4 mRNA水平升高，外周血B细胞高表达IgE的低亲和力受体CD23，激素治疗缓解后大部分患者CD23表达下降，随访发现缓解后CD23表达仍未下降的患者肾病很快又复发。将微小病变患者外周血单核细胞培养上清加入正常人扁桃体中分离的B细胞培养体系刺激CDB细胞明显增加，这一作用可被抗IL-4抗体阻断。以上研究结果提示，患者体内IL-4水平增高与微小病变性肾小球病发病密切相关。Yap等发现微小病变性肾小球病患者外周血T细胞仅IL-13表达增高外，其他细胞因子IL-2、IFN-γ和IL-4均无变化。Lai等发现过表达IL-13的Wistar大鼠出现大量蛋白尿和微小病变样病理改变，提示IL-13参与微小病变性肾小球病发病。
4.TNF-αBustos
研究发现活动期微小病变性肾小球病患儿血清TNF-α水平明显升高，同时其外周血单核细胞合成TNF-α蛋白增加，TNF-α mRNA表达增加。但Cho等报道微小病变性肾小球病患者血、尿中TNF-α及IL-8明显增加，但并不影响肾小球基底膜硫酸蛋白多糖合成。
由此可见微小病变性肾小球病患者体内存在多种活性细胞因子发挥作用，构成了复杂的细胞因子调控网络，这些因子的来源、性质及引起蛋白尿的机制将随着研究的深入得到进一步阐明。
（五）遗传易患性
早在1969年就有单卵孪生双胞胎先后发生微小病变性肾小球病的报道，提示本病可能有一定的遗传易患性。之后许多学者进行了相关研究，发现在微小病变患者有一些基因多态性的改变，例如HLA2、DR7、A1、B8、DR3、DRW52、B44、DRW53、FC31等出现频率明显增多。这种基因多态性存在人种差异，Cheung等报道在华人儿童的激素敏感型肾病中有HLA-A等位基因频率明显增高，而HLA-DRB1在阿拉伯人患者中频率较高，HLA-DQB1＊0302在日本患者基因频率增高。但是也有报道在微小病变性肾小球病家族里HLA表型完全相同的人不都会发病。目前这方面的研究还很不充分，随着分子遗传学的进步可能会有更多进展。