五、发病机制
慢性肾衰竭的发病机制因各种原发疾病不同而存在差异，但其进展及尿毒症症状的发生发展存在共同机制。
（一）慢性肾衰竭进展的共同机制
1.健存肾单位代偿机制
各种病因引起的功能性肾单位减少后，导致健存肾单位出现代偿性变化，包括肾小球血流动力学变化及肾小管形态学及功能变化。前者表现为肾小球肥大、肾小球过滤率增加，形成肾小球高灌注、高压力和高滤过，这种肾小球内血流动力学变化可进一步损伤、活化内皮细胞、系膜细胞，产生、释放血管活性介质、细胞因子和生长因子，从而加重肾单位肥大和肾小球内血流动力学变化，形成恶性循环，最终导致肾小球硬化。后者表现为近端肾小管上皮细胞肥大、增生、管腔扩张，肾小管上皮细胞高代谢，进一步加重肾单位损伤。如持续代偿、代偿过度，健存肾单位可进一步毁损，肾功能逐步减退。
2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统作用
肾脏富含肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-Angiotensin-Aldosterone System，RAAS）成分，血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）的含量比血液循环中高1000倍。Ang Ⅱ升高可上调多种细胞、生长因子的表达，促进氧化应激反应，刺激内皮细胞纤溶酶抑制因子的释放，从而促进细胞增殖、细胞外基质聚积和组织纤维化。
3.蛋白尿
蛋白尿是多种肾脏疾病的临床表现，长期持续的蛋白尿不仅使机体营养物质丧失，更重要的是大量蛋白质从肾小球滤出后导致：①通过介导肾小管上皮细胞释放蛋白水解酶、溶酶体破裂损伤肾小管；②促进肾小管细胞合成和释放上皮源性有化学趋化作用的脂质，引起炎性细胞浸润，释放细胞因子；③与远端肾小管产生的Tamm-Horsfall蛋白相互反应阻塞肾小管；④尿液中补体成分增加，肾小管产氨增多，活化补体；⑤尿中转铁蛋白释放铁离子，产生游离OH；⑥刺激肾小管上皮细胞分泌内皮素，产生致纤维化因子；⑦刺激近端肾小管上皮细胞分泌TGF-β，可刺激肌成纤维细胞产生、胶原沉积及TEMT，促进纤维化。蛋白尿通过上述反应引起肾小管间质进一步损害及纤维化。
4.高血压
慢性肾衰竭时，肾脏病变对高血压的自身调节出现障碍，肾小球入球小动脉不再收缩，而出现不恰当地扩张，全身性高血压易于传入肾小球内，增加肾小球内毛细血管压力，引起的肾血管病变，导致的肾缺血性损伤，促进肾小球硬化。
5.脂质代谢紊乱
慢性肾衰竭患者常合并脂质代谢紊乱，脂质在肾组织沉积通过以下途径导致肾脏损伤：①肾小球系膜细胞摄取脂质后，可以释放活性氧从而产生多种细胞因子，如血小板源性生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板活化因子等，释放蛋白酶促进内皮细胞促凝活性，导致肾小球硬化；②介导肾小球内单核/巨噬细胞浸润；③介导肾小球血流动力学紊乱。产生氧化脂蛋白刺激炎性和致纤维化细胞因子的表达和诱导细胞凋亡，引起巨噬细胞大量侵入、导致组织损伤。
6.矫枉失衡学说
慢性肾衰竭引起机体某些代谢失衡，可引起机体的适应性变化来代偿和纠正这种失衡；但此适应性变化可导致新的失衡，造成机体损害，称之为矫枉失衡。如此往复循环，成为慢性肾衰竭进展的重要原因。例如：慢性肾衰竭时磷排泄减少引起高磷血症，使肾脏α1-羟化酶活性降低，降低1，25-（OH）2D3水平，导致低钙血症，低血钙可刺激机体甲状旁腺素（PTH）分泌，进而PTH促进肾小管磷的排泄来纠正高磷血症，这是机体的适应性代偿机制；但在肾功能明显损害时，肾小管对PTH反应低下，PTH不能减轻血磷升高，反过来可加重高磷、低钙血症，形成恶性循环，而且可引起转移化、肾性骨病等加重机体损害。
7.肾小管间质损伤
肾小管间质炎症、缺血及大量蛋白尿均可以损伤肾小管间质，主要表现如下：①肾单位毁损后残存肾小管处于高代谢状态，近曲小管细胞增生、肥大，对钠离子重吸收增加，肾皮质耗氧量明显增加；②肾小管上皮细胞在各种细胞、生长因子刺激下发生转分化，分泌细胞外基质从而促进肾组织纤维化；③浸润的炎性细胞和肾小管上皮细胞分泌的细胞和生长因子加重肾组织炎症和纤维化；④肾小管产氨增加，激活补体旁路途径，介导慢性肾小管间质炎症。肾小管间质损伤进一步导致肾小球损伤：肾小管萎缩导致肾小球萎缩；肾小管周围毛细血管床减少引起肾小球毛细血管内压升高，导致肾小球硬化；肾小管重吸收、分泌和排泄障碍，导致球-管失衡，肾小球滤过率降低。
8.肾内小血管病变
解剖学上把管径＜1 mm的血管称为小血管，组织学标准定义动脉管径为30～100μm，中膜肌层在2层或2层以上的动脉为小动脉，管径＜30μm，且有1层以上平滑肌细胞的动脉为微动脉。在肾脏弓形动脉、小叶间动脉、入球动脉及间质微血管都属于小血管的范畴。这些微/小动脉中膜平滑肌层较其他部位的动脉厚，当其兴奋收缩时可以使血管腔完全闭塞，从而明显增加肾内血液循环阻力，改变肾小球的滤过率，肾内小血管的这一结构和功能被认为是肾内血流量维持稳定的重要机制。入球小动脉和出球小动脉中有一些特殊分化的平滑肌细胞，内含分泌颗粒，能合成、释放肾素，参与肾脏局部和全身血压的调节。当系统血压发生变化时，肾内小血管最早做出相应调整，以保证肾小球有效滤过、调节系统血压，使肾小球内滤过压维持恒定，这是肾脏自我调节的最重要的机制。在病理情况下肾内小血管也是最易受损的血管之一。肾内小血管对慢性肾脏病患者的临床表现、治疗选择及其预后均有不同程度的影响。已有研究证实慢性肾脏病伴肾血管病变患者肾脏进展迅速，病情重、预后恶劣，治疗也较困难。
9.其他加重肾衰竭进展的因素
（1）饮食中蛋白质负荷：加重肾小球高滤过状态，促进肾小球硬化；增加尿蛋白排泄而加重尿蛋白的损伤作用。
（2）吸烟：可以导致血管收缩、血小板功能、凝血和血压调节功能异常，影响肾血流动力学加重肾衰竭患者血管损害。
（3）饮酒：主要源于乙醇可以增高血压。
（4）肾毒性药物：包括抗生素氨基糖苷类、β-内酰胺类等；免疫抑制药环孢素、他克莫司等；造影剂；含马兜铃酸的中药等。
（5）营养不良：尿毒症患者因消化道症状引起蛋白质摄入减少，加之微炎症状态导致蛋白质合成减少、分解增多，从而合并营养不良。营养不良与尿毒症贫血、心血管并发症的发生发展密切相关，并使尿毒症患者易于并发感染。
（6）肥胖：肥胖可以通过一系列代谢紊乱和血流动力学机制介导肾脏损害。随着生活条件的改善，肥胖发生率逐渐升高，已经成为慢性肾衰竭的主要风险因素。
（二）尿毒症毒素的作用
1.尿毒症毒素的概念
所谓尿毒症毒素是指随着肾功能减退，肾脏对溶质清除率下降和对某些肽类激素灭活减少，造成其在肾衰竭患者体液中蓄积，浓度明显增高、并与尿毒症代谢紊乱或临床表现密切相关的物质。尿毒症毒素可以引起厌食、恶心、呕吐、皮肤瘙痒及出血倾向等尿毒素症状，并与尿毒症脑病、淀粉样变性、周围神经病变、心血管并发症、肾性骨病等发病相关。不能笼统地将体内浓度增高的物质称为尿毒症毒素。据报道，尿毒症患者体液内约有200多种物质的浓度高于正常，但可能具有尿毒症毒性作用的物质约有30余种。
2.尿毒症毒素标准(https://www.daowen.com)
标准如下：①该物质的化学结构、理化性质及其在体液中的浓度必须认知；②在尿毒症患者体内该物质的浓度显著高于正常；③高浓度的该物质与特异的尿毒症临床表现相关，而体内该物质浓度降至正常时则尿毒症症状、体征应同时消失；④在其浓度与尿毒症患者体内浓度相似时，动物实验或体外实验可证实该物质对细胞、组织或观察对象产生类似毒性作用。但是由于化学分离技术要求较高，及临床症状的有无和轻重差别较大，很难根据以上标准对尿毒症毒素做出判定。
3.尿毒症毒素的种类及作用
目前最常用的分类方法是根据尿毒症毒素分子量大小来分类，分为小分子物质（分子量＜500 D），如尿素、胍类、酚类等；中分子物质（分子量500～1000 D），如甲状旁腺素；大分子物质（分子量＞1000 D），如蛋白质类：β2-微球蛋白（β2-MG）、肿瘤坏死因子等。根据尿毒症毒素的来源可分为：①因肾衰竭而造成浓度超过体内微量元素，正常代谢产物，如尿素、肌酐、尿酸等；②因肾衰竭而使体内某些物质的分子结构发生变化或被修饰，如氨甲酰化氨基酸，氨甲酰化蛋白质，终末氧化蛋白产物（AOPP），晚期糖基化终末产物（AGEs），脂质氧化终产物（ALEs）等；③细菌代谢产物由肠道进入血液，如多胺、酚类、酚酸等。
（1）小分子尿毒症毒素：主要包括：①电解质和调节酸碱平衡的物质，H+、钾、磷等；②微量元素，铝、矾、砷等；③氨基酸及其类似物，色氨酸、同型半胱氨酸，N-乙酰精氨酸等；④被修饰的氨基酸，氨甲酰化氨基酸、甲硫氨酸-脑啡肽；⑤氮代谢产物，尿素、肌酐、肌酸、尿酸、胍类（甲基胍、胍琥珀酸）、一氧化氮、黄嘌呤、次黄嘌呤、尿嘧啶核苷等；⑥胺类，甲胺、二甲胺、多胺（尸胺、腐胺、精胺、精脒）、氯胺等；⑦酚类，对甲酚、苯酚、氯仿、对苯二酚等；⑧吲哚类，3-醋酸吲哚、犬尿素、喹啉酸、褪黑激素、硫酸吲哚酚等；⑨马尿酸类，马尿酸、o-羟基马尿酸，p-羟马尿酸等；⑩晚期糖基化终末产物，戊糖苷、N2-羧甲基赖氨酸；⑪其他，草酸、透明质酸、β-促脂解素等。
尿素：为蛋白质代谢的主要终产物，尿素本身的毒性并不强，作为尿素的代谢产物氰酸盐具有较强的毒性。正常时人体内的尿素可转变为氰酸盐，再通过氨甲酰化被清除，当肾功能损害时，尿素及其代谢产物不能被有效清除，在体内蓄积可导致：①乏力、头痛、嗜睡、抑郁、瘙痒、恶心、呕吐；②氰酸盐升高可引起软弱、困意、腹泻、肠出血、体温下降、昏迷，氰酸盐在一定程度上抑制中性粒细胞内氧化物的释放，从而干扰了杀灭微生物的功能；③氨甲酰化氰酸盐积聚引起血液中氨基酸和蛋白质氨甲酰化，引起蛋白质合成障碍，是造成尿毒症患者营养不良的因素之一；④血红蛋白缬氨酸的氨基端被氨甲酰化，形成氨甲酰血红蛋白，与氧高亲和力，使氧离曲线左移，减少氧的释放，造成组织缺氧；天冬酰胺的氨甲酰化，可损害胰岛素敏感的糖转运系统，是造成胰岛素抵抗的原因之一。
胍类化合物：是蛋白质代谢产生的仅次于尿素的一类物质，是主要的尿毒症毒素之一。包括胍、甲基胍、二甲基胍、肌酐、胍乙酸等。精氨酸是唯一被证实在慢性肾衰竭时与胍类合成有关，慢性肾衰竭时，饮食中精氨酸增加，则甲基胍生成增加。甲基胍升高后：①可引起恶心、呕吐、腹泻、贫血、糖耐量降低、血浆纤维蛋白原增高及裂解活性下降、钙吸收减少、胃十二指肠溃疡和出血、抽搐和意识障碍；②抑制去甲肾上腺素在交感神经突触小泡中运输，为肾衰竭交感神经系统病变的原因之一。
同型半胱氨酸（Hcy）：是蛋氨酸脱甲基而形成的含硫氨基酸，在肾衰竭时Hcy水平升高，并与肌酐清除率呈负相关。高同型半胱氨酸血症是心血管疾病的一个独立的危险因素。
（2）中大分子尿毒症毒素：主要包括：①多肽类：甲状旁腺素、胰高血糖素、利钠激素、瘦素、内皮素、肾上腺髓质素、血管生成素、肾小球加压素、β-内啡肽、神经肽Y等；②蛋白质类：β2-微球蛋白（β2-MG）、白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子、核糖核酸酶、免疫球蛋白轻链、趋化抑制蛋白、视黄素结合蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制物-C（Cystatine C）等。
甲状旁腺激素（PTH）：是调节钙磷代谢的主要激素之一。慢性肾衰竭PTH增高的原因：①高磷血症、低钙血症、1α-羟化酶缺乏、1，25-（OH）2D3不足、甲状旁腺组织钙敏感受体功能障碍、甲状旁腺自主分泌等因素导致PTH合成、分泌增加；②肾脏对PTH的清除减少；③PTH对1，25-（OH）2 D3的负反馈抑制作用不敏感。身体内许多组织、器官都是PTH的靶目标，故PTH升高可导致体内广泛的功能紊乱和组织损伤，多与PTH所致细胞内钙升高有关，可使来自细胞储存池的钙动员增加，钙离子进入细胞内增多，钙离子升高导致线粒体内氧化受阻，ATP产生减少，Ca2+-ATP酶活性、Na+-Ca2+交换和Na+-K+-ATP酶活性均降低，使Ca2+从细胞内排出减少。PTH引起各系统功能紊乱主要包括：①物质代谢紊乱：蛋白质分解增多、合成减少，胰岛素抵抗和高血糖症，脂代谢异常，钙磷代谢紊乱；②软组织钙化：角膜、皮肤、血管、周围神经、心肌、肺、肝等组织内钙化；③骨骼系统疾病：肾性骨病，骨髓纤维化和骨硬化症；④神经系统功能紊乱：脑组织钙化，周围神经病变，运动神经传导减慢；⑤拮抗红细胞生成素，加重肾性贫血；⑥钙化防御：钙化性尿毒症性小动脉病；⑦其他：皮肤瘙痒、溃疡，尿毒症肌病，性功能障碍，免疫功能受损。
（三）微炎症状态对慢性肾衰竭进展的影响
1.微炎症状态的概念
微炎症是指一种非病原微生物感染引起的，表现为全身循环中炎性蛋白、炎症性细胞因子升高，导致患者出现各种并发症的非显性炎症状态。与病原微生物感染不同，也不同于全身炎症反应综合征。与患者进行性炎性疾病如动脉粥样硬化、营养不良、贫血、促红素抵抗、β2-微球蛋白淀粉样变等有关。
2.微炎症反应的相关因素
微炎症反应是单核-巨噬系统持续活化的结果。微炎症状态主要表现为急性时相反应蛋白的变化和细胞因子的活化。
（1）急性反应蛋白：急性反应蛋白包括正性急性反应蛋白和负性急性反应蛋白。①正性急性反应蛋白在炎症反应中升高，包括C-反应蛋白（CRP）、血清淀粉样蛋白A（SAA）、纤维蛋白原、铁蛋白、结合珠蛋白等；②负性急性反应蛋白在炎症反应中降低，包括清蛋白、前清蛋白、维生素A结合蛋白和转铁蛋白等。
CRP：CRP是急性时相反应蛋白中最重要的一种蛋白质，它的表达受IL-6、IL-8、TNF-α的影响，其生物学作用是激活补体导致细胞裂解、与淋巴细胞、单核细胞受体结合，使淋巴细胞活化，分泌淋巴因子，参与体内各种炎症反应。其特点：①反应快（在多数组织受损、感染和炎症中6小时内迅速升高）；②半衰期短（19小时）；③升高幅度大（可达100～1000倍）；④随着病情的消退以及组织结构和功能的恢复，血中CRP浓度逐渐下降至正常；⑤其反应不受放疗、化疗、激素等治疗的影响，能保持相对的稳定。因此是微炎症状态的一项客观、敏感的指标，是机体存在细胞因子激活的标志。故CRP升高被作为晚期肾脏疾病患者持续炎症状态的标记。
（2）细胞因子的活化：与肾脏疾病关系最密切的细胞因子包括白细胞介素类（如IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12），肿瘤坏死因子类（TNFs），血小板活化因子（PAF），转化生长因子（rrGF），表皮生长因子（EGF），胰岛素样生长因子（IGF）等。
IL-6：IL-6是细胞因子网络中重要的促炎性细胞因子之一，同时也是与肾小球疾病关系最密切的一种炎性细胞因子，除直接作用于组织细胞外，也可诱发其他炎性介质而间接发挥作用，致肾小球系膜细胞增殖、硬化及肾脏疾病恶化。
IL-10：作为抗炎症介质，共同来调节急性时相反应，在炎症反应CRP浓度上升8～10小时或以后上升至正常机体生理状态下的几百倍。
3.导致细胞因子增高的相关因素
（1）血管紧张素Ⅱ：Ang Ⅱ在机体微炎症反应形成过程中可能起关键性作用，认识这一点，对于理解ACEI或ARB药物在许多心血管疾病（高血压、动脉粥样硬化）状态下发挥降压以外的靶器官保护作用将具有十分重要的意义。
（2）氧化应激反应：微炎症状态的存在很大程度上是由氧化应激反应所导致的。氧化应激反应可激活血液中的中性粒细胞及单核细胞，活化补体系统。代谢产物、尿毒症毒素在体内蓄积致使抗氧化应激能力的减退。同时抗氧化物质的摄取减少和/或生物利用度下降，增强的氧化应激反应导致脂质过氧化和脂蛋白结构及功能的改变，产生特征性的晚期氧化蛋白产物，如氧化型低密度脂蛋白。它能上调黏附分子如血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1及单核细胞趋化蛋白-1，增强血中白细胞对血管壁的移行和黏附，造成血细胞氧化损伤和脂质氧化改变，最终引起炎症反应。
（3）静脉铁剂的应用：研究显示接受静脉补充铁剂后患者氧化应激及炎症状态均有加剧，且其血浆丙二醛（MDA）水平与TNF-α水平呈正相关，提示静脉铁剂、氧化应激与炎症三者之间具有某种潜在联系。可能的机制为静脉补铁后，体内游离铁增加通过Fenton/Haber-Weiss反应催化活性氧的形成，活性氧激活吞噬细胞，并通过NF-kB途径上调IL-6的释放，增加肝脏合成CRP。即在游离铁催化下，炎症、氧化应激相互作用、相互促进，进而造成机体损伤。
（4）脂质代谢异常：研究显示肾衰竭期高脂血症发生率高，脂代谢异常参与了微炎症状态的发生，可能为慢性肾衰竭患者微炎症状态的原因之一。因此，我们在临床探究慢性肾衰竭患者微炎症状态的原因时，应将血脂因素考虑在内。文献报道，慢性肾衰患者TG、TC、低密度脂蛋白（LDL）均有不同程度的升高，尤以TG、LDL升高最显著，而高密度脂蛋白（HDL）则降低。
（5）瘦素：瘦素作为一种新发现的多肽类代谢性激素，因为被认为可引发营养不良而受到学者们的广泛关注。有研究认为高瘦素血症引发的瘦素抵抗是引起心功能不全和高血压的原因。Maachi还通过研究发现微炎症状态可以引起脂肪细胞分泌瘦素的增加。
（6）蛋白尿的作用：肾小管内过多的清蛋白、转铁蛋白均可导致肾小管中产生有害物质（氧自由基、补体C5b-9、趋化因子等），导致肾小球和肾小管损伤，也可刺激内生长因子如TGF-β分泌，引起肾小球系膜细胞增殖，近年有学者报道，近端肾小管过多的蛋白可能使单个核细胞化学趋化蛋白-1（MCP-1）基因上调和骨桥素mRNA表达上调，因而可使更多的单核细胞向肾间质浸润及引起间质炎症。
（7）高蛋白饮食：实验研究表明高蛋白饮食可引起实验动物肾组织内血管紧张素Ⅱ及某些生长因子如PDGF、TGF-β的表达上调，引起肾组织固有细胞的凋亡和损伤，进而导致肾小球和小管间质的炎症。
（8）糖基化终末产物和蛋白氧化终末产物：糖基化终末产物（AGEs）可以刺激黏附分子的表达，持续吸引单核细胞迁移到血管壁，试验证实糖基化终末产物和蛋白氧化终末产物（AOPP）在体外能直接激活单核细胞，引起炎症反应；而在ESRD患者体内AGEs、AOPP缓慢逐渐积累，可以持续诱发炎症反应。