溶骨性脊柱转移

研究证实，溶骨性脊柱转移癌的发生是肿瘤细胞和骨组织微环境之间长期相互作用所导致的恶性循环。参与该循环的因子包括引导癌细胞迁移至骨组织的细胞因子、癌细胞产生的作用于骨细胞的细胞因子和骨基质分泌的生长因子等。溶骨转移的原因是破骨细胞的活化。成骨细胞分泌NF-κB配体（RANKL）的受体活化剂，该活化剂与破骨细胞前体相互作用，在其表面上显示出RANK受体，导致其活化并最终成熟为功能性破骨细胞。成骨细胞还产生骨保护素（OPG），一种可溶性诱饵受体，可通过清除RANKL来阻断RANK/RANKL信号传导。因此，破骨细胞的激活是由RANKL和OPG之间的平衡触发的。RANKL还可以诱导涉及迁移，侵袭和血管生成的因子，例如基质金属蛋白酶1和9（MMP1，MMP9），基质金属蛋白酶诱导剂EMMPRIN/CD147，细胞间黏附分子1（ICAM-1），白介素6和8（IL6，IL8）和血管内皮生长因子（VEGF）并降低转移抑制因子丝氨酸蛋白酶抑制剂5b/maspin的表达。RANKL还可以促进调节性T细胞（Tregs）和巨噬细胞的功能溶骨作用基于自我永存的信号系统（恶性循环），该信号系统由肿瘤细胞的促有丝分裂因子（例如转化生长因子-β（TGF-β），胰岛素样生长因子-1（IGF-1），成纤维细胞生长因子（FGFs），血小板源性生长因子（PDGFs）和从矿物质中释放的钙离子以及甲状旁腺激素相关源自肿瘤细胞的多肽（PTHrP）。PTHrP起到破骨细胞促进骨溶解的作用。

乳腺癌衍生的骨转移是属于溶骨性骨转移。破骨细胞祖细胞存活的介导因子和破骨细胞活化因子，例如白介素1（Interleukin1，IL1），白介素6（Interleukin 6，IL6），PTHrP，前列腺素E2（prostaglandin E2），集落刺激因子-1（Colony-stimulating factorl，CSF-1）和肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）已被鉴定为调控该过程。通过乳腺癌体内实验发现DLC1（Deleted in liver cancer 1）可能是抑癌基因。DLC1充当RhoGTPase激活蛋白（RhoGAP），可通过刺激GTPase结合的GTP水解来抑制RhoA，RhoB，RhoC和细胞分裂周期蛋白42（cdc42）。研究表明，DLC1-Rho信号通过阻断TGFβ诱导的PTHrP分泌（破骨细胞成熟的介体）来调节破骨细胞形成，溶骨定植的前提。有趣的是，DLC1-Rho通路调节着循环中的乳腺癌细胞的转移性集落，DLC1沉默与乳腺癌患者的不良预后有关。(https://www.daowen.com)

另外，肺癌衍生的骨转移也是以溶骨性转移为主。与该过程相关的基于IL1，IL7，PTHrP和RANKL的独特细胞因子谱已被鉴定（图1-1）。