成骨性脊柱转移

前列腺癌转移主要是成骨性骨转移。成骨细胞被前列腺癌细胞和肿瘤微环境激活，从而导致未成熟矿化骨（类骨质）在附近的积累转移。骨连接蛋白（Osteonectin），TGFβ，CXC趋化因子配体12（CXCL12）和VEGF被证明参与前列腺癌细胞向骨的外渗和引导。另外，钙黏蛋白11（cadherin 11）在前列腺癌细胞与成骨细胞结合中起着重要作用。肿瘤细胞分泌的骨形态发生蛋白（BMP），内皮素-1（endothelin-1，ET-1）和PDGF以及Wnt信号通路被确定为成骨细胞转移发生过程的重要因素。源自尿激酶的N末端片段可作为前列腺癌细胞增殖的有效刺激剂。FGF，IGF和TGFβ调控前列腺癌细胞的存活和增殖，它们均起源于肿瘤微环境。前列腺特异性抗原（PSA）是激肽释放酶型丝氨酸蛋白酶，可裂解并激活PTHrP，从而加速骨转移。

转移前的骨髓生态位。肿瘤分泌因子可能会导致骨髓中的新位点，或者可以适应已有的生理位点，例如干细胞位点。转移前小生境中活化的基质细胞和其他细胞之间的相互作用使肿瘤细胞得以存活。骨髓来源的细胞和其他基质细胞在转移的肿瘤细胞到达之前参与转移前的生态位的建立。转移前的生态位促进因子，例如人S100钙结合蛋白A8和A9（S100A8/9），血清淀粉样蛋白A3（serum amyloid A3，SAA3），CXCL12，TNFα，TGFβ，MMP，分泌纤连蛋白，VEGF-A和胎盘生长因子（PlGF）已被验证调控该过程。它们可以衍生自不同的细胞类型，例如造血祖细胞（HPC）、间充质细胞、血小板、内皮祖细胞（EPC）和成纤维细胞。通过将转移性肿瘤细胞募集到转移前的小生境中来形成微转移。骨微转移灶在成为明显转移之前可以保持干细胞样，休眠状态。除上述因素外，P-和E-钙粘着蛋白也参与转移性肿瘤细胞的黏附和外渗，分化簇的连接蛋白（CD44）介导的细胞间相互作用，赖氨酰氧化酶（LOX）交联的细胞外基质的产生促进了转移性小生境中转移性肿瘤细胞的存活。最后，大转移阶段是由EPC引起的，EPC负责由诸如VEGF-A和PlGF等因子介导的血管生成转换。在发生骨转移的情况下，该过程涉及肿瘤相关的髓样细胞和基质细胞，例如成纤维细胞，破骨细胞和成骨细胞都会参与到该过程中（图1-1）。(https://www.daowen.com)

图1-1　骨转移癌的转移机制示意图