骨转移的遗传驱动因素

传统上，转移进程被认为是在众多遗传或表观遗传畸变之后发生的晚期事件。但是，最近的文献表明转移可以在肿瘤进展的早期发生。目前，存在两种经典的肿瘤转移进展模型，即线性进展和平行进展。在线性进展模型中，原发性肿瘤中的异质克隆会经历连续的突变和选择，并且一部分克隆会累积突变，这些突变对于肿瘤细胞远处转移后的存活和生长是必不可少的，线性进展模型暗示转移的基础细胞与原发性肿瘤一起发展，在肿瘤进展后期出现，然后延迟扩散并适应远处转移部位的微环境。相反，平行进展模型假定即使原发灶很小或无法检测到，肿瘤细胞也很早就具有转移潜力，并且可以将多个平行克隆接种到不同的肿瘤克隆上，转移性肿瘤细胞早期传播并获得了原发肿瘤中未检测到的其他突变。总体而言，这两种模型表明了相似但不完全相同的观点，即遗传和非遗传改变以及来自微环境的选择压力会导致异质细胞群体和转移潜力。

能够识别罕见克隆种群并评估DTC中遗传改变的单细胞基因组分析技术的进步，使人们能够研究这些进展模型的生物学意义。在脊柱转移的背景下，平行进展的早期证据来自对乳腺癌患者中DTCs的分析。与原发性肿瘤相比，无骨转移患者所携带的DTC的遗传异质性较小。这些发现表明，骨骼中的转移细胞遵循平行进展模型，在转移后获得了更多的遗传突变以确保其在转移位置生存。对于前列腺癌患者也报道了类似的结果。为了支持这些临床数据，使用乳腺癌小鼠模型进行的研究表明，侵袭性亚群从很早的病变扩散到远处的器官，并最终引发明显的转移。尽管这些证实性的发现，可能是这些基因组分析未能捕获原发性肿瘤和DTC群体中的每个独特的亚克隆。因此，不能排除原发性肿瘤中罕见的能够产生DTC和转移的亚克隆。(https://www.daowen.com)

高通量测序加速了骨转移相关的遗传和表观遗传特征的发现。已有研究挖掘鉴定了与骨转移和不良预后相关的促进转移的基因。Massague报告了骨转移相关的102个基因，其中包括与骨髓归巢（CXCR4），细胞外基质改变（MMP1，ADAMTS1，蛋白多糖1），骨基质蛋白（OPN，BSP，Osteocalcin）血管生成（FGF5，CTGF）和破骨细胞形成（IL11）有关的基因。这些基因中的几个已显示在体内协同促进骨定植和肿瘤诱导的骨溶解，并可能与其他未鉴定的基因协同促进转移。向骨性可能与肿瘤细胞表达与骨代谢相关因子有关，也称为仿骨特性（Osteomimicry）。随后，描述了几种其他的骨转移相关基因，包括Src受体或Irf7调控基因。值得注意的是，报告的基因特征之间几乎没有重叠发生，这可能是由于肿瘤的异质性或肿瘤来源的差异。

迄今为止，尚未发现转移特异性突变，事实证明，这意味着许多基因被改变并协同作用以驱动转移进程。这些总体基因表达变化被认为是表观遗传环境发生变化的结果，包括DNA的甲基化和组蛋白乙酰化修饰。在人类癌症中最常见的突变基因是表观遗传修饰酶，它可能导致恶性肿瘤细胞有效转移到骨骼。据推测，这些总体表观遗传学变化将导致基因表现异常并产生额外的突变，从而促进前转移表型。例如，DNA和组蛋白甲基化的变化允许VHL-HIF靶基因CYTIP和CXCR4的可及性，以促进透明细胞肾癌的骨转移。乳腺肿瘤的间充质基质/干细胞（MSCs）和癌症相关的成纤维细胞通过分泌CXCL12和IGF1建立了一个类似骨髓的微环境。src过度活跃的骨转移种子通过增强PI3K-ATK的激活预先从异质性肿瘤肿块中被优先选择，这种机制被称为“转移种子预选择”，可能有助于解释为什么器官特异性转移与原发肿瘤的一些基因表达特征相关。