转移性肝癌的分子机制

目前一般仍认为癌症发生肝转移通常已是肿瘤进展的晚期，失去治疗意义，但事实上随着有效的化疗及靶向药物的出现、外科技术的进步、个性化治疗策略及围术期管理的完善，转移性肝癌的外科治疗越来越受到关注，能够使相当部分转移性肝癌的患者延长生存或者获得长期生存甚至根治。以结直肠癌肝转移举例，结直肠肝癌患者如能根治性切除结直肠肿瘤及肝转移癌，即使存在可控制肝外转移病灶，其五年生存率可高达50%。比较中日2010—2015年肿瘤患者五年生存率，结直肠癌五年生存率中国为56.9%而日本为76.5%，胃癌五年生存率中国为不到50%而日本为74.9%。因此，与世界领先水平相比，我国尚有较大差距，其中主要原因在于我国患者发现肿瘤时病理分期就较晚，发生肝转移病例较多，所以对转移性肝癌病例选择开展有效的外科治疗将大大改善其预后。在实施转移性肝癌的外科治疗特别是手术切除时，必须考虑到肝转移病灶的技术可切除同时要兼顾功能可切除，特别要重视肿瘤学可切除，这必然涉及发生肝转移的分子机制。

转移是影响癌症预后的最主要障碍。由于原发瘤、分子机制、转移的远隔器官、侵袭性、治疗预后和个体化疗效不同，不同癌转移的表现多种多样。同时，癌转移的器官特异性要求我们针对不同的转移进行预测诊断及分析。具体到转移性肝癌，如何对不同肿瘤易发肝转移的机制进行探索从而指导肝转移的预测、预后的判断以及治疗的选择具有重要意义。

癌症侵袭转移级联反应包括调控“下游”细胞内和细胞外事件的多种分子途径。触发的级联反应导致肿瘤增长、肿瘤细胞脱离和进入人体循环。循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）进入远隔器官的“适宜”环境，例如在被累及的肝脏中，通过微转移定植，然后发展为转移性肝癌。多种癌症肝转移的发生与血液中CTC的浓度呈正相关，CTC的浓度是重要的预后因素。(https://www.daowen.com)

休眠的肿瘤细胞可能会在潜伏期，持续存在数年后才进入活跃的转移进展阶段。原发性肿瘤细胞保留了影响继发性肿瘤生长的能力。从微转移到转移性肝癌的进展取决于肿瘤本身的生物学特性以及肿瘤与宿主之间的协同作用。CTC中只有一小部分（约1%甚至更少）能够形成转移性肝癌。

CTC与归巢器官微环境之间相互作用的质量是决定远处器官转移扩散的决定性因素。从这个角度来看，肝脏表现出一些特定器官的特性，使其易于进行CTC筑巢和转移性肝癌的发生。肝脏为许多肿瘤细胞提供了吸引、渗出和定居肝实质的机会。此外，转移细胞与宿主基质、器官特异性血管结构、细胞组成、血管生成和生长因子的分泌、细胞因子和代谢物的多方面相容性，在肝转移中都起着至关重要的作用。肝血管内皮是有窗孔的，缺乏有组织的基底膜，可能特别有助于肿瘤浸润细胞的有效筑巢。Src原癌基因酪氨酸激酶信号转导升高可保护肿瘤细胞免于新环境中的细胞凋亡。癌细胞会释放巨噬细胞迁移抑制因子（macrophagemigration inhibitory factor，MIF），进而触发转化生长因子β（transforming growth factor-β）产生，从而协同激活星状细胞并招募骨髓衍生细胞。这些机制共同促进了转移性肝癌的侵袭性。

总之，肝转移癌的发生和进展期主要阶段包括：肿瘤细胞停滞在血管中并可能导致肿瘤细胞死亡或外渗；宿主基质细胞被募集到无血管微转移中；内皮细胞被募集，并且肿瘤通过与微环境的相互作用而被血管化；肿瘤生长期导致临床上转移。肝脏独特的血管结构使继发性肿瘤能够通过各种与血管生成有关的机制获得充足的营养和氧气。转移性肝癌新生血管的形成是血管生成因子包括血管内皮生长因子、白介素-8、整合素等和抑制血管生成因子平衡调节的结果。这些因子共同构成了特定的生物标志物，在临床上可用于诊断和治疗。