精准分子靶向及免疫治疗

近年来，胆囊癌的分子靶向治疗、免疫治疗也取得了令人鼓舞的结果。未来胆囊癌的化疗结合靶向治疗及免疫治疗有望为胆囊癌患者带来更大生存获益。

精准医疗是以患者肿瘤的基因组信息，结合蛋白水平和其他肿瘤特性，为患者进行诊断和定制最佳治疗方案，是以个体化治疗为基础发展起来的新型医学理念与医疗模式。生物医学及生物信息学研究的兴起使得对肿瘤患者进行精准诊断和个体化治疗成为可能。最近，对肿瘤生长有关的分子机制进行深入研究，以期开发出特异性的分子靶向治疗药物，表皮生长因子靶向受体、抗血管生成因子和MEK抑制剂均有希望成为治疗靶点。多分子靶向治疗有协调抗肿瘤作用，与单一因子治疗相比效果更好、耐受性更佳。单因子靶向治疗联合化学治疗可能比单纯化疗更加有效。靶免联合化疗在转化治疗中的价值越来越得到体现，但目前仍需大范围临床试验验证。(https://www.daowen.com)

新版指南首次建议对不可切除的胆囊癌进行微卫星不稳定性（MSI）检测，新增了一个治疗选项：帕姆单抗用于MSI-H的肿瘤。帕姆单抗是一种针对PD-1／PD-L1通路的单克隆抗体，靶向PD-1的单克隆抗体可以阻断PD-1与配体PD-L1的相互结合，从而使T细胞可以攻击肿瘤，行使抗肿瘤免疫功能。有限的临床试验数据支持在这种情况下（无法切除的肿瘤）使用帕姆单抗。MSI现在已经被公认为是恶性肿瘤形成的一个新机制，人们越来越关注MSI在恶性肿瘤中的临床应用价值。美国FDA于2017年5月23日批准默沙东的PD-1单抗Keytruda于微卫星不稳定性高或错配修复缺陷实体瘤的治疗，成为首个按基因变异而非组织分类的抗肿瘤药物。其在涉及149例患者、15种肿瘤的临床试验中，客观缓解率（ORR）为39.6%，其中直肠癌为36%，其他14种癌症为46%。有研究显示，胆道系统的胆囊癌和肝外胆管癌有5%为MSI-H。其他正在研究的靶向抑制剂包括EGFR抑制剂、血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂、HER-2抑制剂、IDH-1抑制剂及MEK抑制剂等。

由于胆道肿瘤的解剖部位各异及高度的异质性，肿瘤突变的靶点和频率在肝内胆管细胞癌、肝外胆管癌和胆囊癌有着显著不同的发生率，靶向治疗的结果并非完全令人满意。但靶向治疗已经崭露头角，激励着研究者继续努力细化胆道肿瘤解剖、分子、基因分型，开展临床试验寻找靶向治疗的敏感人群，从而为罹患胆囊癌这类复杂而异质的肿瘤患者定制治疗方案。