慢性和特殊表型DILI
1.急性DILI后的慢性化和延迟恢复 7%～13%的患者在急性DILI事件后的6个月或1年，肝脏生化指标仍未恢复至正常或基线水平，提示急性肝损伤可能转化为慢性或肝损伤延迟恢复[8]。高龄、血脂异常和急性发作时的严重程度，可能是肝损伤慢性化或延迟恢复的风险因素，而急性DILI发生后第二个月较高的TBil和ALP水平，以及慢性药物性肝损伤延时恢复的列线图模型（BNR-6模型），可能有助于预测肝损伤的慢性化或延迟恢复风险[20，54，55]。此外，现有证据提示，胆汁淤积型DILI患者肝损伤慢性化或延迟恢复的风险更高，可能需要更长的时间恢复[14，56]。而且，长期的胆汁淤积、小叶间胆管的进行性减少可导致预后较差的胆管消失综合征[57]。
2.慢性DILI 药物导致的存在慢性肝脏炎症、肝纤维化、肝硬化或门静脉高压等的实验室、影像学和组织学证据的慢性肝损伤，是慢性DILI的临床诊断依据。临床上的慢性DILI，有的由急性DILI后的慢性化演变而来，有的则是药物导致的一些特殊临床表型，如药物相关脂肪性肝病、药物导致的肝纤维化/肝硬化、结节性再生性增生、药物诱导的自身免疫样肝炎（drug-induced autoimmune-like hepatitis，DI-ALH）和肝紫癜病等。部分慢性DILI患者，即使已停用了可疑药物，仍可能进展为不同程度的肝纤维化甚至肝硬化，成为隐源性肝硬化的重要病因。临床上的部分病例可能以不明原因的慢性肝损伤/慢性肝炎甚至肝硬化首诊。对慢性DILI患者的管理，应和其他慢性肝病一样，进行长期随访并定期评估其进展风险。瞬时弹性成像技术如Fibro-scan和Fibro-touch等无创诊断技术是否适合慢性DILI的管理尚需研究，但实践中可考虑作为一种辅助手段定期评估患者的肝纤维化进展。
推荐意见
急性DILI后6个月肝损伤仍未恢复，提示损伤延迟恢复或慢性化的风险增加。慢性化应被视为急性DILI的临床结局之一。胆汁淤积型患者的慢性化或延迟恢复的风险更高。（3，B）
慢性DILI，以药物导致的存在慢性肝脏炎症、肝纤维化、肝硬化或门静脉高压等的实验室、影像学和组织学的证据，作为临床诊断依据，包括急性DILI后的慢性化和某些特殊表型。（4，B）
肝脏瞬时弹性成像等无创诊断技术可作为辅助手段定期评估慢性DILI患者的肝纤维化进展。（4，C）
国际上和国内学者对慢性DILI的界定，尚存有争议。争议的焦点在于时间的界定，即是急性DILI事件发生后的6个月还是1年，肝酶仍未恢复至正常，可以诊断为慢性DILI。针对这一问题，指南搁置了仅以某一时间节点肝酶是否恢复正常来界定慢性DILI的争议，而强调以药物导致的存在慢性肝脏炎症、肝纤维化、肝硬化或门静脉高压等的实验室、影像学和组织学的证据，作为慢性DILI的临床诊断依据。其理由是：首先，根据来自美国和西班牙协作网络长期随访的数据，急性DILI事件发生后6个月或1年肝酶仍未恢复正常的患者，部分患者的肝损伤确实呈慢性化演变，最终真正进展为慢性DILI。然而，有的患者在更长期的随访中肝酶可恢复正常，肝损伤最终痊愈，因此，此类延迟恢复的患者只是需要更长的时间肝损伤才能恢复，而并未真正进展为慢性DILI。其次，血清中肝酶的水平正常与否无法完全反映肝脏组织学的情况。最后，临床上的慢性DILI，除了一部分是由急性DILI后的慢性化演变而来以外，事实上，还包括DILI的一些特殊表型，正如指南中所提到的，如药物相关脂肪性肝病、药物导致的肝纤维化/肝硬化、结节性再生性增生、DI-ALH、肝紫癜病等。这些特殊表型是无法仅依靠某一时间点肝酶是否正常或异常来排除或诊断的。
3.特殊表型DILI 尽管药物导致的特殊临床表型少见，但临床医生在排除了肝损伤特殊表型的常见其他病因后，应考虑到药物因素的可能性。DILI常见的特殊表型见表6。
表6 常见的DILI特殊表型和相关药物
（续表）
（续表）
注：DRESS，药物超敏反应综合征；DI-ALH，药物诱导的自身免疫样肝炎；ALF，急性肝衰竭；ICI，免疫检测点抑制剂；PSC，原发性硬化性胆管炎；ERCP，内镜下逆行胰胆管造影术；HSOS/HVOD，肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病；NHR，结节性再生性增生；MRI，磁共振成像；HCC，肝细胞癌。
文献中描述伴随自身免疫特征的DILI的相关术语不尽相同，如DILI伴随自身免疫特征（drug-induced liver injury with autoimmune features）、药物诱导的自身免疫样肝炎（drug-induced autoimmune like hepatitis，DI-ALH）等，最常用的是药物诱导的自身免疫性肝炎（drug-induced autoimmune hepatitis，DI-AIH）。不同的术语是否代表了不同的亚型和不同的预后，目前尚不清楚，根据最新的国际共识会议，倾向于使用DI-ALH。由于具有类似的临床特征和实验室检查，DI-ALH与AIH的鉴别诊断是实践中的难点，多数情况下即使通过肝穿刺活检，可能也无法直接区分。不同于AIH，多数DI-ALH患者在停用糖皮质激素或免疫抑制治疗后的长期随访中很少或几乎不会复发，此病程特点是增加DI-ALH诊断权重的关键信息，尤其对于有经典药物暴露史的患者。在伴随自身免疫特征DILI的少数患者中，药物可能是启动自身免疫性损伤的触发因素，起到“扳机效应”，患者即使停用可疑药物，后续的自然病程与AIH一致。因此，对伴随自身免疫特征的DILI患者需长期随访，且应采用标准化的自身抗体检测方法进行检测，如间接免疫荧光法，以避免假阳性和假阴性结果对其诊断和管理的影响。需注意的是，AIH基础上的DILI，临床上也表现为肝损伤伴随自身免疫特征，但其属于慢性肝病基础上的DILI范畴，多数情况下损伤机制不同于间接型的DI-ALH，应注意鉴别。
在国内，服用含吡咯里西啶类生物碱（pyrrolizidine alkaloid，PA）的植物，如土三七，所致的血管性肝脏疾病肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS）或肝小静脉闭塞病（hepatic venous occlusive disease，HVOD）不少见[60]。对PAHSOS目前的诊断多采用“南京标准”[61]，即：有明确服用含PA植物史且排除了其他已知病因，通过病理确诊或符合以下3项：①腹胀和（或）肝区疼痛、肝大和腹水；②血清总胆红素升高或其他肝脏生化指标异常；③典型的增强CT或MRI表现，如肝肿大、肝脏“地图状”“花斑样”强化等。如果在患者血液中检测到PA的代谢产物吡咯蛋白加合物，具有溯源性诊断意义。抗凝[低分子肝素和（或）华法林]-经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）阶梯治疗是目前推荐的标准治疗策略[61]，得到了多项回顾性研究的证实。基于2周抗凝治疗应答的“鼓楼严重度分级系统”可能有助于个体化治疗[62]，但仍需高质量的前瞻性研究证实。骨髓造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）后大剂量化疗药物预处理、实体瘤化疗、器官移植术后应用免疫抑制剂等，也是造成HSOS（HSCTHSOS）的重要原因，其诊断可参照Baltimore或改良Seattle标准，去纤肽是目前推荐的治疗方法[63 65]。
推荐意见
对伴随自身免疫特征的DILI患者，建议肝活组织检查并需长期随访。（2，B）撤用糖皮质激素后应密切监测，如无复发，可增加DI-ALH诊断权重。（3，B）
吡咯里西啶类生物碱诱导的肝窦阻塞综合征（PA-HSOS）的诊断可采用“南京标准”，抗凝-TIPS阶梯治疗是目前推荐的有效治疗策略。（2，B）
骨髓造血干细胞移植后大剂量化疗药物预处理、实体瘤化疗、器官移植术后应用免疫抑制剂等导致的HSOS，可参照Baltimore或改良Seattle标准诊断。有条件时，可选择去纤肽治疗。（4，C）(https://www.daowen.com)
药物可导致目前已知的几乎所有的急性、亚急性和慢性肝损伤类型，包括一些特殊临床表型。损伤机制和DILI发生时受损的靶细胞类别在很大程度上决定了DILI的临床表型。尽管DILI的特殊临床表型整体上少见，但这些特殊表型复杂，包括了一系列相对少见的肝损伤类型，临床诊断和鉴别诊断通常比较困难，是不明原因肝损伤、不明原因肝病的重要原因之一。因此，指南介绍了DILI的一些特殊表型，大致归类为免疫介导的肝损伤（DRESS、药物诱导的自身免疫样肝炎、免疫检查点抑制剂相关肝损伤）、肝细胞脂肪变（急性脂肪肝、药物相关脂肪性肝病）、胆管损伤（继发性硬化性胆管炎、胆管减少或消失综合征）、肝脏血管损伤（肝窦阻塞综合征、结节性再生性增生）和其他肝损伤（肉芽肿性肝炎、肝纤维化/肝硬化、肝脏肿瘤）等，以提醒临床医生在排除了这些特殊表型的常见其他病因后，应考虑到药物因素的可能性。指南对伴随自身免疫特征的免疫介导的DI-ALH，以及药物导致的血管损伤的HSOS/HVOD的诊断和管理形成了相应的推荐意见。目前，对DILI的特殊临床表型的整体认知尚有限，每一个特殊表型都是一个专门的课题，期待后续更多的研究来阐述其机制、风险因素、预后、诊断和干预措施等，以指导临床采取最佳的措施来预防和管理特殊表型的DILI。
1.免疫介导的药物性肝损伤 免疫介导的药物性肝损伤（immune mediated drug-induced liver injury，imDILI）主要包括药物超敏反应综合征（DRESS）、DI-ALH和ICI相关肝炎（见抗肿瘤药部分）。
（1）药物超敏反应综合征：即伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应，肝损伤通常在用药后的较短时间甚至1～2天内发生。患者往往有明显的超敏反应，临床容易识别，可出现发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多和包括肝损伤在内的其他脏器损伤的表现。这是一种严重的药物不良反应，死亡率可高达10%，再激发具有极大的风险。
（2）药物诱导的自身免疫样肝炎：文献中关于伴随自身免疫特征DILI的相关术语，最常用的是DI-AIH。其他相关的术语还包括DILI伴随自身免疫特征（DILI with autoimmune features）、药物诱导的自身免疫样肝炎（DI-ALH）等。不同术语是否反映了不同的疾病状态和预后，尚需进一步研究证实。最近发表的国际共识，建议使用DI-ALH。多数DI-ALH在肝损伤恢复后很少反复发作，尽管如此，仍有少数DI-ALH患者，药物可能是启动自身免疫性损伤的触发因素，起到“扳机效应”，患者即使停用可疑药物，后续的自然病程与AIH一致。因此，对DI-ALH的患者人群进行进一步界定、分类，以预测和区分不同预后的患者人群，有助于更精准的管理，避免某些患者接受不必要的长期免疫抑制治疗。
DI-ALH，多见于女性，暴露于特定药物后的潜伏期长短不一，可导致急性、亚急性和慢性的免疫介导的肝损伤，少数患者可进展为急性肝衰竭（ALF）。其临床特征为出现肝损伤的同时，通常伴有实验室和（或）组织学提示存在自身免疫特征的证据，如伴随自身抗体[抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗肝肾微粒体抗体-1（LKM-1）]阳性和（或）IgG水平升高，或出现AIH经典的组织学表现等。在诊断为AIH的队列中，2%～9%的病例可能由药物引起，而DI-ALH约占所有DILI病例的9%。目前报道可导致DIALH的药物见表E。
有明确的药物暴露史并伴随自身免疫特征的肝损伤证据是建立DI-ALH诊断的前提。目前尚无特异性的用于诊断DI-ALH的相关实验室、组织学指标和生物标志物，AIH简化量表用于诊断DI-ALH的效能需前瞻性研究予以验证。由于具有类似的临床特征和实验室检查，DI-ALH与AIH的鉴别诊断是临床实践中的难点，即使采用肝脏组织学检查，通常也无法加以鉴别。基因检测可能有助于特定病例的鉴别诊断，但在目前的临床实践中无法常规应用。尽管有证据提示AIH患者具有更高的ANA、SMA等自身抗体滴度和IgG水平，但孤立性地应用IgG水平和自身抗体滴度进行鉴别诊断，并不可靠。目前报道的两者临床特征上的差异有助于临床医生在实践中做出初步的判断，例如，DI-ALH患者急性起病更常见（约60%），起病时的中位数ALT、AST、总胆红素水平通常更高，几乎很少进展为肝硬化或因肝硬化而就诊等。两者更为显著的不同是，多数DI-ALH患者在停止免疫抑制治疗后肝损伤极少复发，而AIH患者1年和3年的复发率可高达59%和81%。因此，对伴随自身免疫特征的肝损伤患者进行长期随访至关重要，停止免疫抑制治疗后肝损伤复发与否，有助于区分DI-ALH和AIH。总之，对疑似DI-ALH个体患者的诊断和鉴别诊断，除进行因果关系评估外，通常需综合包括临床表现和特征、实验室检查、组织学甚至基因检测，尤其是停止免疫抑制治疗后的反应等各种可获得的临床信息和证据做出判断。有明确的经典药物暴露史可能会增加DIALH诊断的权重。需指出的是，由于自身抗体是发现疑似DIALH或AIH患者的重要实验室检查，因此，自身抗体的检测需要标准化的技术，以避免假阳性或假阴性结果对最终诊断的影响。
表E 可导致DI-ALH的药物
停用可疑药物后，肝损伤自发恢复需要多长时间，目前并不清楚。停用可疑药物后，对肝损伤无改善或反而恶化的患者，或表现为急性严重肝损伤的患者，可考虑应用糖皮质激素[0.5～1 mg/（kg·d）]进行治疗。在糖皮质激素治疗前应进行肝脏组织学检查。多数DI-ALH患者通常不需要长期接受免疫抑制治疗。
2.药物相关脂肪性肝病 药物相关脂肪性肝病（drug-associated fatty liver disease，DAFLD）是由于药物的肝脏毒性而导致的脂肪在肝脏过多沉积，与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）一样，通常通过影像学或组织学检查被发现。鉴于普通人群中肥胖和NAFLD的高发病率，DAFLD诊断时药物与脂肪肝的因果关系判断在很大程度上依赖于特定药物的肝毒性机制和来自个案或临床研究报道的DILI表型。目前报道可引起DAFLD的主要药物包括胺碘酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬等。化疗药物相关的脂肪性肝炎可增加肝大部分切除术后感染、肝衰竭和死亡的风险，常见于5-氟尿嘧啶、伊立替康。现有证据提示，PNPLA3基因多态性和伴随的代谢综合征，如肥胖和糖尿病，可增加甲氨蝶呤、他莫昔芬导致DAFLD的风险。
3.急性脂肪肝 主要见于应用水杨酸制剂导致Reye综合征的儿童。由于需通过糖酵解来弥补线粒体ATP产生的不足，组织学主要表现为微泡性脂肪变和糖原缺失。微泡性脂肪变相关的ALF常伴有低血糖、乳酸酸中毒、高氨血症和脑水肿。在出现急性肝酶升高和黄疸之前先有快速进展的器官衰竭，因此，对于“无黄疸的肝性脑病”患者，应高度怀疑药物因素。红霉素、丙戊酸钠、胺碘酮及核苷类逆转录酶抑制剂可能影响线粒体的功能和结构，从而导致肝细胞微泡性脂肪变。司他夫定、扎西他滨和地达诺新与线粒体DNA聚合酶γ的亲和性高于阿巴卡韦、齐多夫定、拉米夫定和替诺福韦，肝毒性也更高。
4.药物性胆管损伤 药物性胆管损伤（drug-induced bile duct injury，DIBDI）是由于药物或其代谢产物导致了肝内外胆管上皮细胞受损引起的，严重者常伴有胆管树的结构破坏，临床表现为不同程度的胆汁淤积。主要包括胆管减少或消失综合征（vanishing bile duct syndrome，VBDS）和继发性硬化性胆管炎（secondary sclerosing cholangitis，SSC）。其发病机制尚不清楚，可能与药物或其代谢产物在胆管中的暴露有关，损伤往往与暴露剂量相关。也有研究显示，免疫介导的超敏反应也是其发病的重要机制之一。阿莫西林-克拉维酸钾是引起VBDS和SSC最常见的药物，其他的药物还包括卡马西平、七氟醚、胺碘酮、哌替酚、英夫利昔单抗、奈韦拉平、阿奇霉素、喹诺酮类药物、替莫唑酰亚胺、非甾体抗炎药、HDS和绿茶提取物等。
（1）VBDS：是一种以胆管减少和胆汁淤积为特征的罕见疾病。主要病理生理改变为肝内小胆管的持续进行性破坏。临床表现为中度至重度急性淤胆型或混合型肝损伤，部分患者伴有发热、皮疹、嗜酸细胞增多等全身免疫反应的表现。如果病变持续加重，病程可超过6个月进入慢性期。组织学检查早期可表现为急性胆管炎的改变、胆汁淤积、汇管区胆管减少或消失（胆管减少＞50%）。慢性期可见不同程度的肝纤维化。熊去氧胆酸是治疗VBDS最常用的药物，据报道奥贝胆酸、糖皮质激素等对VBDS也有一定疗效。
（2）SSC：是由药物等因素引起的一个或多个大胆管的硬化和狭窄，主要累及左、右肝管和胆总管。临床表现和生物化学改变酷似原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）。内镜逆行胰胆管造影（ERCP）是常用的诊断方法，表现为多灶性狭窄和阶段性扩张，呈“枯树枝样”或“串珠样”改变。SSC目前尚无特异性治疗方法，内镜治疗可使部分患者症状改善。对于晚期患者，肝移植是唯一根治的方法。
5.肝窦阻塞综合征 肝窦阻塞综合征（HSOS），又称肝小静脉闭塞病（HVOD），是多种原因导致的肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉的血管内皮细胞损伤，进而形成微血栓而堵塞血窦，引起肝内淤血、肝功能损伤和门静脉高压的一种血管性肝脏疾病。药物是其重要病因，在西方国家该病多与骨髓造血干细胞移植后（HSCT）大剂量化疗药物预处理等因素有关，国内则主要由于服用含吡咯里西啶生物碱（PA）的草药所致，如土三七。实体瘤化疗、器官移植术后应用免疫抑制剂等也可导致HSOS。
HSCT-HSOS通常发生在移植后21天内，其特征是体重迅速增加，利尿剂治疗效果不佳，除肝区疼痛、肝肿大和腹水外，总胆红素升高普遍（＞2 mg/dl），其诊断标准有改良西雅图标准、巴尔的摩标准及最新的EMBT标准。PA-HSOS的主要临床表现包括腹水、腹胀、腹痛、黄疸和纳差等，实验室检查可提示以总胆红素升高为主要表现的肝功能不同程度损伤，约40%的患者在发病初期出现隐性黄疸。增强CT或MRI可见肝肿大、肝脏“地图状”“花斑样”强化。病理特点为肝血窦扩张、充血，血窦内皮细胞损伤，肝细胞坏死及含铁血黄素沉积等。目前诊断多采用“南京标准”，在体内如果检测到PA的代谢产物吡咯蛋白加合物，具有溯源性诊断意义。PAHSOS易与肝静脉型布-加综合征混淆，其鉴别要点在于后者的肝脏血管多普勒超声或血管造影提示肝内多有肝静脉交通支和肝静脉血栓形成。
对症支持是HSOS的基础治疗。对于HSCT-HSOS患者，去纤肽（defibrotide，DF）是目前被推荐的治疗药物，其他药物如糖皮质激素、肝素/低分子肝素、组织型纤溶酶原激活剂及TIPS均不推荐使用或仅在高度选择的患者中谨慎使用。对于PA-HSOS患者，预后影响因素较多，抗凝[低分子肝素和（或）华法林]-TIPS阶梯治疗是目前推荐的标准治疗策略，得到了多项回顾性研究的证实，但仍需高质量前瞻性研究的证据。
6.结节性再生性增生 结节性再生性增生（nodular regenerative hyperplasia，NRH）是非肝硬化门静脉高压的原因之一，血管内皮细胞和血管损伤是其形成的驱动因素。病理学特征是广泛血管病变导致肝实质内弥漫性结节形成，尽管存在窦周纤维化和不完全纤维间隔，但结节间通常无纤维间隔。MRI诊断的敏感性和特异性可达75%～80%。可导致NRH的药物主要有嘌呤类代谢和免疫抑制剂如硫唑嘌呤和巯基嘌呤、铂类抗肿瘤药物如奥沙利铂、治疗HIV的逆转录病毒核苷类似物如茚地那韦和齐多夫定，其他报道的药物尚包括白消安、博来霉素、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、阿糖胞苷、卡莫司汀和多柔比星等。
NRH多在长期（＞6个月）或反复多次（＞6个疗程）用药后发生。除少数患者急性起病类似HVOD外，大部分患者起病极其隐匿，可伴轻微的肝酶升高，胆红素升高少见。发展到较晚期时可逐渐出现门静脉高压相关症状、体征，如腹水、胃食管静脉曲张甚至出血、脾脏肿大等。因此，高风险药物治疗期间或高风险药物反复、长期治疗超过6个月的患者，出现不明原因的非肝硬化性门静脉高压，且肝酶升高不明显或仅有轻度升高时，应高度怀疑NRH的可能性。早期识别并及时停用可疑药物，可使多数患者5年内得到组织学缓解，否则，管理的重点应是监测、预防和治疗门静脉高压的并发症。
7.肉芽肿性肝炎 肉芽肿肝炎（granulomatous hepatitis）可由感染、炎症、免疫因素和药物等多种因素引起，组织学检查是确诊的主要依据。肉芽肿性病变约占肝脏组织学检查标本数的2%～15%，与药物相关的肉芽肿性肝炎约占其中的2.5%。据报道多种药物可引起这种病变，如别嘌呤醇、苯妥英、奎尼丁、甲基多巴、磺胺类药物、卡介苗、阿莫西林-克拉维酸、美沙拉嗪、依那西普、罗格列酮、甲苯达唑、维罗非尼（vemurafenib）、诺佛沙星、吡嗪酰胺和免疫检查点抑制剂。在诊断药物相关肉芽肿性肝炎时，应特别注意排除感染（结核病、寄生虫和真菌感染）、炎症（结节病）和免疫因素（PBC）等的其他病因。
8.药物/毒物诱导肝脏肿瘤 药物/毒物诱导的肝脏肿瘤主要包括肝细胞腺瘤、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、胆管癌及血管肉瘤等病理类型。在经常服用口服避孕药的人群中，肝腺瘤的年发生率为3～4/10万，服药剂量和服药时间与腺瘤的发生风险有关，停药后腺瘤可能消退，但暴露时间延长，腺瘤消退的可能性降低。也有报道称在停用口服避孕药3～5年后进展为肝细胞癌。雄激素的使用也可能与肝脏肿瘤的发生有关，这种相关性最早在范科尼贫血患者中发现。最常见的雄激素是羟美洛酮、甲睾酮和达那唑。HCC更常与羟美洛酮和甲睾酮有关，而腺瘤则多与达那唑有关。黄曲霉毒素B1作为Ⅰ类致癌物，其单独暴露或同时合并乙型肝炎病毒（HBV）感染显著增加HCC的风险，已得到很多证据的支持。此外，近年的数据提示服用含马兜铃酸和吡咯里西啶生物碱的制剂可能与HCC的风险增加相关，尽管尚需更多证据证实其因果关系，但在我国这是一个值得关注的问题。