DILI 的诊断和鉴别诊断
1.临床表现 DILI的临床表现无特异性，与其他各种急、慢性肝病类似。急性起病的肝细胞损伤型患者，轻者可无任何症状；重者则可出现黄疸，如全身皮肤和（或）巩膜黄染、尿色加深等，伴或不伴不同程度的乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等非特异性消化道症状。胆汁淤积明显者可出现黄疸、大便颜色变浅和瘙痒等表现。进展为ALF/SALF者则可出现黄疸、凝血功能障碍、腹水、肝性脑病等相关症状。特殊表型患者，可呈现各自不同的临床表现，如药物超敏反应综合征患者可出现发热、皮疹等肝外症状[38]。
2.实验室、影像学和组织学检查
（1）实验室检查
1）完整的肝脏生化检查及诊断阈值：完整的肝脏生化检查包括：丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）和白蛋白等。血清ALT、AST、ALP是可反映肝损伤的指标，结合反映肝脏功能受损的指标如TBil、白蛋白、凝血酶原时间（PT）或国际标准化比值（INR），有助于判断肝损伤严重程度。
诊断急性DILI时肝脏生化阈值需达到下述标准之一：①ALT≥5 ULN；②ALP≥2 ULN（尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高）；③ALT≥3 ULN 同时TBil≥2 ULN[17，20]。未达上述阈值标准而因果关系评估为药物引起者，可界定为药物性肝脏生化异常。需提醒的是，上述肝脏生化阈值标准仅适用于急性DILI的诊断，不适用于慢性和特殊表型DILI的临床诊断。
2）排除其他病因的实验室检查：排除其他常见病因的实验室检查见表4。
表4 DILI诊断中排除其他常见病因的实验室检查
注：HAV，甲型肝炎病毒；Ig M，免疫球蛋白M；HBsAg，乙型肝炎表面抗原；抗-HBc，乙型肝炎核心抗体；HBV，乙型肝炎病毒；HCV，丙型肝炎病毒；HEV，戊型肝炎病毒；IgG，免疫球蛋白G；CMV，巨细胞病毒；HSV，单纯疱疹病毒；EBV，人类疱疹病毒4型；ANA，抗核抗体；ASMA，抗平滑肌抗体；AMA，抗线粒体抗体；GGT，γ-谷氨酰转移酶；MCV，平均红细胞容积；MRI，磁共振成像；ERCP，内镜下逆行胰胆管造影术；威尔逊病，肝豆状核变性。
（2）影像学检查：超声、CT或MRI是包括DILI在内各种肝脏疾病诊断或鉴别诊断中的常用影像学检查手段。对所有疑似DILI患者应行腹部超声作为常规检查进行初步排查。CT/MRI或超声内镜等常规影像学检查应视患者的具体情况而定，必要时可考虑进行磁共振胰胆管造影术（MRCP）或内镜下逆行胰胆管造影术（ERCP）。
（3）组织学检查：DILI的组织学表现复杂多样，几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。根据受损的靶细胞，如肝细胞、胆管上皮细胞、肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，组织学上可呈现炎性坏死、胆汁淤积、肝细胞脂变及脂肪性肝炎样改变、血管炎及血管病变、不同程度的肝纤维化乃至肝硬化、肝脏肿瘤等各种急、慢性类型的病变。DILI发生时受损的靶细胞类别在很大程度上决定了其临床表型为常见的肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型，还是以血管损伤等为表现的特殊临床表型。迄今尚无统一的DILI组织学评分系统，DILI的常见组织病理学类型见附录二[39 41]。
DILI缺乏特征性组织学改变，因此，病理学提示的损伤类型和严重程度需紧密结合临床表现、用药史、实验室检查等做出DILI的诊断。在DILI病程的不同阶段进行肝活检，组织学的改变可能不尽相同。此外，对于有基础肝病的患者，组织学改变可与基础肝病重叠，在描述和解读DILI组织学表现时应注意区分，以利于更好地做出鉴别诊断。
推荐意见
②在基线和服药期间的常规监测中，应开展完整的肝脏生化检查，至少包括：ALT、AST、ALP、GGT、TBiL、DBiL、白蛋白，必要时应加测PT或INR。（3，B）
③诊断急性DILI时，肝脏生化阈值需达到下列3个标准之一：①ALT≥5 ULN；②ALP≥2 ULN（尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高）；③ALT≥3 ULN同时TBiL≥2 ULN。（4，B）
④疑似DILI患者应常规行腹部超声进行初步排查。其他影像学手段如CT/MRI、MRCP/ERCP，视患者的具体情况而定。（3，B）
3.诊断和鉴别诊断流程
（1）疑似DILI患者的发现：完整肝脏生化检查的定期监测是及时发现疑似DILI患者的重要措施，尤其是对于服用已知具有肝毒性药物的患者，或者DILI的高风险人群。出现下述情况，临床上应怀疑DILI的可能性：①基线肝酶正常的患者，用药后出现ALT/AST、ALP、TBil等显著升高，达到诊断急性DILI时的肝脏生化阈值者；②有基础肝病基线肝酶异常的患者，用药后出现肝酶较可获得的基线平均水平升高超过一倍者，或者反映肝脏功能受损的指标显著恶化而无法用基础肝病解释者；③用药后出现明显肝病相关症状者；④不明原因肝损伤或肝病，尤其是已排除了其他常见病因者。
（2）病史采集：详细、完整的包括可疑药物应用史在内的病史采集对评估因果关系、最终建立DILI诊断至关重要。准确的可疑药物暴露史、DILI事件的发生和演变，以及与药物暴露或停药的时效关系、既往肝损伤或肝病史、用于排除其他肝损伤病因的实验室检查等病程信息是关键。通常，DILI事件发生于暴露某一特定可疑药物的6个月内，但也有例外。对所有疑似DILI患者，至少需采集的病史信息见表5。
表5 疑似DILI患者建议采集的病史信息
（续表）
（续表）
注：DILI，药物性肝损伤；HDS，草药和膳食补充剂；CT，计算机断层扫描；MRI，磁共振成像；MRCP，磁共振胰胆管造影。
推荐意见
⑤下述情况应怀疑DILI的可能：①用药后出现ALT/AST、ALP、TBiL显著升高；②基线肝酶异常者，用药后出现肝酶较可获得的基线平均水平升高超过一倍而无法用基础肝病解释者；③用药后出现明显非特异性肝病相关症状者；④不明原因肝损伤或肝病，尤其是已排除了其他常见病因者。对于药物暴露史不明确者，应详细追问并明确是否存在可疑药物或化学毒物暴露史。（5，B）
⑥疑似DILI患者，建立诊断或进行因果关系评估至少需采集的病史信息包括：①可疑药物信息及开始和停止用药时间；②可疑药物和（或）同类药物的既往暴露史及反应；③其他合并用药信息及反应；④疑似DILI事件的起病时间、预后、去激发的反应等；⑤伴随疾病和基础肝病或既往肝损伤史；⑥排除肝损伤其他病因。（4，B）
（3）诊断原则和鉴别诊断
1）诊断原则：由于缺乏特异性的诊断生物标志物，DILI的诊断目前仍是基于详细病史采集、临床症状和体征、血清生化学、影像学和组织学等的排他性策略。根据药物不良反应/事件关联性评价的原则，建立诊断最终很大程度上依赖于：①药物暴露或停药与肝脏生化学的改变有明确、合理的时效关系；②肝损伤的临床和（或）病理学表现（型）与可疑药物已知的肝毒性一致；③停药或减少剂量后肝损伤显著改善或恢复正常；④再次用药后肝损伤再次出现；⑤排除了肝损伤的其他病因和基础肝病的活动或复发，且无法用其他合并用药/治疗手段、原发疾病进展来解释。(https://www.daowen.com)
2）鉴别诊断：疑似DILI患者排除其他病因的鉴别诊断策略，可根据肝损伤的临床类型或表型，优先排查表现为相同肝损伤类型的其他常见肝病。DILI的诊断和鉴别诊断流程见图1。必要时，应考虑肝组织活检，以获得利于鉴别诊断的重要信息。
图1 DILI的诊断和鉴别诊断流程
注：ALT，丙氨酸转氨酶；ALP，碱性磷酸酶；TBiL，总胆红素；ULN，正常值上限；HAV，甲型肝炎病毒；HBV，乙型肝炎病毒；HCV，丙型肝炎病毒；HEV，戊型肝炎病毒；AIH，自身免疫性肝炎；CMV，巨细胞病毒；EBV，人类疱疹病毒4型；HSV，人类疱疹病毒；PBC，原发性胆汁性胆管炎；PSC，原发性硬化性胆管炎。
尽管多数情况下无法仅依靠组织学表现独立做出DILI的诊断，但肝组织活检可提供肝损伤组织学类型、范围及严重程度的大量信息，在鉴别诊断时具有重要价值。最近的研究指出，肝组织活检可显著影响Roussel Uclaf因果关系评估量表（Roussel-Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM）的评分[42]。出现下述情况时建议进行肝活组织检查[43]：①其他竞争性病因无法完全排除，尤其是AIH仍无法排除，而且考虑采用免疫抑制治疗；②停用可疑药物后，如果肝脏生化指标持续升高或有肝功能恶化的征象；③停用可疑药物后，肝细胞损伤型患者的ALT峰值水平在30～60天未下降大于50%，或者胆汁淤积型患者的ALP峰值水平在180天内未下降大于50%；④如果肝脏生化指标异常持续超过180天，临床怀疑存在慢性肝病和慢性DILI者；⑤疑似慢性肝病基础上的DILI，病因无法甄别者；⑥肝移植、骨髓移植等器官移植后出现的肝损伤。
推荐意见
⑦疑似肝细胞损伤型或混合型者，可首先排查ALT显著升高的常见病因：①急性甲型、乙型、丙型、戊型等各种病毒性肝炎需常规排除；②AIH需常规排除；③非嗜肝病毒感染（CMV、EBV等）、缺血性肝损伤、急性布-加综合征和威尔逊病等少见病因，视患者具体情况选择排查。（4，B）
⑧疑似胆汁淤积型者，可首先排查ALP/GGT显著升高的常见病因：①排除胆道疾病或病变，可选择常规影像学检查；②排除原发性胆汁性胆管炎（PBC）；③排除胆总管结石、原发性硬化性胆管炎（PSC）或胰胆管恶性肿瘤等，可行ERCP或MRCP，视患者具体情况选择。（4，B）
⑨下述情况建议进行肝组织活检：①其他竞争性病因无法排除，尤其是AIH仍无法排除；②停用可疑药物后，肝酶仍持续升高者，或者肝细胞损伤型患者的ALT峰值在发病后的30～60天、胆汁淤积型患者的ALP峰值在180天内，未下降大于50%者；③持续肝酶升高超过180天，怀疑存在慢性肝病和慢性DILI者；④疑似慢性肝病基础上的DILI，病因无法甄别者；⑤肝移植、骨髓移植等器官移植后出现的肝损伤。（4，B）
（4）因果关系评估：因果关系评估是界定肝损伤是否由药物引起、建立DILI诊断的关键。尽管已报道有多种方法用于包括DILI在内的药物不良反应因果关系评估，但非肝脏特异性评估方法的诊断价值有限[44，45]。
1）RUCAM：RUCAM因果关系评估量表包括7个部分的评分，见附录三[46]。2016年，对该量表进行了更新[47]，但更新后的量表尚未经广泛的验证。尽管存在某些评分标准的界定含糊和可靠性较低等缺陷，但RUCAM可对疑似患者提供系统性、框架性评估指导意见，是所有DILI因果关系评估方法中应用得最广泛的工具[17，20，43，48]。需注意的是，RUCAM不应成为诊断DILI的唯一依据，在一些临床场景中，其可靠性可能会降低，机械应用可能会造成误诊或漏诊，如TCM/HDS-DILI、多种可疑药物导致的DILI、伴随基础肝病的DILI、新药临床试验中肝毒性的评价等，此时应结合其他工具如专家意见进行综合评估。
2）改良电子化因果关系评估方法（RECAM）：最近报道的基于证据更新的改良电子化因果关系评估方法（RECAM），其诊断效能和RUCAM类似，但与专家意见的总体一致性更好，对检测极端诊断类别（极可能/高度可能；不可能/排除）DILI患者时的灵敏度更高[49]。尽管如此，该方法尚需外部验证。
3）专家意见：专家意见是重要的DILI因果关系评估方法之一。对疑似DILI的个体患者，专家意见是在综合考虑所有目前已知的相关信息后做出的专业判断，其优势是可进行更细致、深入的鉴别诊断，有助于考虑到不同的或少见的DILI特殊表型。DILIN开展的前瞻性研究采用结构性专家意见（SEOP）进行因果关系评估[50]。尽管SEOP可克服RUCAM量表的一些缺陷，但该方法尚未经外部验证且流程复杂，不适合在临床实践中常规应用。在开展DILI相关研究、RUCAM量表不适用或可靠性显著降低、新药临床试验等场景时可考虑应用。因果关系评估标准可参照下述标准。
●明确：可能性＞95%。
●极可能：可能性75%～95%。
●很可能：可能性50%～74%。
●可能：可能性25%～49%。
●不太可能：可能性＜25%[50]。
（5）再激发：再激发阳性被定义为暴露后再次引起肝损伤，且ALT＞3 ULN[20]。实践中，多数的再激发事件是无意的或被认为药物对原发疾病的治疗至关重要。再激发阳性是疑似DILI事件中因果关系的最有力证据，有助于明确诊断。但是，再激发具有潜在的严重后果，可能导致快速、更严重的再次肝损伤甚至ALF，尤其是首次药物暴露已导致严重肝损伤，如符合海氏法则（Hy's law），或者由免疫反应或免疫介导为基础的肝损伤者。因此，除了药物对挽救患者生命可能有益且无其他替代治疗方案以外，不建议对DILI患者进行再激发，避免将患者再次暴露于相同的可疑药物中，尤其是非必需的药物。
（6）标准的诊断格式：完整的DILI诊断应包括诊断名称、临床类型、病程、RUCAM评分结果或专家意见评估结果、严重程度分级。诊断举例如下。
●药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM 9分（极可能），严重程度3级。
●药物性肝损伤，胆汁淤积型，慢性，RUCAM 7分（很可能），严重程度2级。
●药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM 4分（可能），专家意见：极可能，严重程度3级。
推荐意见
⑩推荐RUCAM量表作为因果关系评估的主要方法。在疑似两种或多种可疑药物导致的肝损伤、疑似TCM/HDSDILI、疑似慢性肝病基础上的DILI、新药临床试验中肝毒性评价等场景中，建议结合专家意见进行因果关系评估。（3，B）
强烈建议临床医生提醒患者避免再次暴露于相同可疑药物中，尤其是初次暴露导致了较为严重的肝损伤。（4，A）
1.DILI 的肝脏生化阈值标准 纵观近年的国际指南，诊断急性DILI时肝脏生化指标需达到一定的阈值已成为普遍的共识。其理由是：一方面，即使药物导致了未达到目前建议阈值标准的轻度肝酶升高，在多数情况下，是一种肝脏对药物暴露后的适应性反应，患者继续用药并不会导致严重的肝损伤，甚至可自行恢复正常，这种适应性反应不应归属于DILI的范畴；另一方面，目前非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在普通人群中的高发病率已成为全球突出的问题，由此导致的肝酶轻度升高成为普遍现象，但根据目前的数据，极少有NAFLD患者的肝酶升高可达到目前建议的阈值标准，因此，提高诊断急性DILI时的肝脏生化阈值标准，可避免NAFLD对DILI诊断的混淆或影响。为与国际接轨，本指南也采纳了这一阈值标准。鉴于DILI复杂的临床表型和肝损伤类型，指南中特别强调，此阈值标准不适用于慢性和特殊表型DILI的临床诊断，仅适用于急性DILI的诊断。
2.实践中的挑战和病史采集的重要性 在复杂的临床场景中，界定肝损伤归因于药物并准确建立DILI的诊断绝对是肝病领域最具挑战性的问题。其挑战性在于：①DILI缺乏特异性的诊断生物标志物，目前仍是基于详细病史采集、临床症状和体征、血清生化学、影像学和组织学等的排他性策略；②药物可导致几乎所有目前已知的急性、亚急性、慢性肝损伤类型，甚至特殊表型，缺乏特征性的临床和组织学表现；③可导致肝损伤的药物繁多，人群异质性复杂，同一药物可导致不同的肝损伤类型（表型），不同药物可导致相同的肝损伤类型（表型）；④实践中普遍的伴随用药对诊断的影响，导致很难确定真正的可疑药物；⑤伴随的基础肝病或其他全身疾病对诊断的影响，是导致很难界定肝损伤的真正病因；⑥鉴别诊断时，可能遗漏肝损伤或肝病的少见病因排查；⑦不同于其他肝病，DILI诊断流程中需因果关系评估，而目前因果关系评估方法的可靠性并不令人满意或缺乏外部验证。因此，DILI的诊断不仅是一种基于逻辑的科学推断，更是一门艺术，需要综合所有已获得的完整、详尽的病史和临床、实验室检查等信息，才能做出判断，这也突显了在DILI诊断和鉴别诊断的流程中，详细的关于可疑药物/伴随用药、疑似DILI事件的发生/演变、既往肝损伤/肝病史、伴随疾病等病史采集的重要性。指南对此专门进行了强调，并提出了建议采集的病史信息。
3.组织学检查的潜在价值 DILI的组织学表现几乎涵盖了肝脏病理学改变的全部范畴，复杂多样，缺乏可明确区分于其他各类急、慢性肝病的肝脏组织学特征性表现。正如指南中指出的，多数情况下无法仅依靠组织学独立做出DILI的诊断，但肝组织活检可提供肝损伤组织学类型、范围及严重程度的大量信息，在鉴别诊断时具有重要价值。最近发表的一项前瞻性队列研究评估了肝穿刺活检在DILI诊断中的价值。研究发现，组织学检查改变了68%患者的因果关系评分，38%患者的诊断确定性从不太确定变为高度确定，尤其对于伴有胆汁淤积或模棱两可的案例。因此，该项研究的重大意义在于明确了肝穿刺活检对DILI因果关系评估、诊断和鉴别诊断综合评估中的价值。临床实践中，对于符合肝穿刺活检指征者，建议按指南规范进行肝穿刺活检，以利于明确诊断并准确评估组织学损伤和恢复情况，判断预后。
4.因果关系评估 因果关系评估是DILI诊断流程中的重要和必要步骤。然而，一个现实的现状是，目前尚缺乏具有足够敏感性、特异性和准确性的因果关系评估方法。尽管RUCAM量表本身存在缺陷，但由于可提供框架性指导，其仍是当前所有国际指南均推荐的因果关系评估方法。近年来，一些新的方法被报道，如2016年更新的RUCAM量表和2022年提出的改良电子化因果关系评估方法（RECAM）。RECAM是在RUCAM的基础上进行了改进，并利用美国和西班牙DILI协作网络的数据、已发表的文献和迭代计算机建模而建立。其诊断效能整体上和RUCAM类似，但与专家意见的总体一致性更好，对检测极端诊断类别（极可能/高度可能；不可能/排除）DILI患者时的灵敏度更高。而且，理论上，该方法会随着DILI临床数据的不断更新，有望进一步提高诊断的效能。然而，值得思考的是，由于缺乏设计良好的大样本前瞻性队列的外部验证，而且这些报道的新方法均是在经典的RUCAM量表的基础上进行的更新或修订，是否能真正取得突破，进一步提高因果关系评估的敏感性、特异性和准确性，克服RUCAM目前的缺陷，尚不清楚。鉴于此，指南仍推荐将RUCAM量表作为临床实践中因果关系的主要方法。同时也指出，在一些临床场景中，其可靠性可能会降低，机械应用可能会造成误诊或漏诊。此时，应结合专家意见进行评估。专家意见被认为是DILI因果关系评估的金标准，正如指南中所指出的，其可在综合考虑所有目前已知的相关信息后做出专业判断，其优势是可进行更细致、深入的鉴别诊断，有助于考虑到不同的或少见的DILI特殊表型。