（五）风险因素
已知的风险因素可归纳为药物相关和宿主相关两大类。尚无充分的证据表明，目前文献报道的药物和宿主相关风险因素可增加全因DILI的易感性。然而，对于某些特定药物，一些风险因素可能会增加DILI的易感性[1]。
1.药物相关风险因素
（1）具有潜在肝毒性风险的药物特性
1）剂量和亲脂性：对固有型DILI而言，肝损伤的发生风险与剂量呈正相关。特异质型DILI传统上被认为与剂量无关。然而，一些研究提示，IDILI的发生可能需达到一定的剂量阈值[21，22]。高亲脂性药物可能会增加IDILI的发生风险[23]。高亲脂性[油水分配系数（LogP）＞3]和（或）日剂量（＞100 mg）的药物，即“两因素法则”（RO2），可能与IDILI的风险增加有关[24]。
2）活性代谢产物：体内活性代谢产物（reactive metabolites，RM）的形成在IDILI发生中可能发挥重要作用。将RM纳入RO2的新评分模型，可更准确地预测IDILI的风险和严重程度[24]。
3）药物影响胆汁酸盐输出泵和线粒体功能：同时影响ATP依赖性胆汁酸盐输出泵（bile salt export pump，BSEP）和线粒体功能的药物诱发DILI的风险更高[25]，如环孢素A、波生坦、曲格列酮和伊马替尼的肝毒性均与其抑制BSEP的功能相关[26，27]。
（2）药物相互作用 一些药物在联合使用时可增加肝毒性。联合用药时的药物相互作用可通过诱导、抑制或底物竞争调节活性代谢物的产生，特别是通过细胞色素P450（CYP450）对某些药物的反应，从而影响个体发生IDILI的风险[28]。联合使用CYP450酶诱导剂卡马西平或苯妥英钠时，可增加丙戊酸的肝毒性风险。同样，利福平作为一种强效的CYP450酶诱导剂，与异烟肼联合使用时可增加抗结核治疗时的肝毒性风险。
2.宿主相关风险因素
（1）非遗传因素
1）年龄：年龄并非是所有药物引起DILI的一般风险因素，但可能与特定药物有关。例如，高龄可增加异烟肼、阿莫西林-克拉维酸、呋喃妥因等药物引起肝损伤的风险[29]。
2）性别：目前尚无充分的证据表明女性对所有药物引起DILI的风险更高，但女性对某些特定药物的易感性更高，如米诺环素和呋喃妥英诱导的自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）[30]。
3）乙醇（酒精）和妊娠：目前无证据表明长期饮酒是全因DILI的风险因素，但大量饮酒可增加特定药物（如APAP、异烟肼、甲氨蝶呤和氟烷）的DILI风险[31]。由于很少用药，孕妇发生DILI整体少见，四环素是目前已知的唯一可增加妊娠期DILI风险的药物[32]。
4）伴随疾病：伴随疾病增加DILI风险的整体证据有限。现有证据并不支持糖尿病和肥胖会增加全因DILI的易感性[5]，但可能会增加某些特定药物的DILI风险，如他莫昔芬和甲氨蝶呤相关的脂肪性肝病[33，34]。
（2）遗传因素：DILI的遗传易感性涉及药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（human leukocyte antigen，HLA）等的基因多态性，可能是DILI的重要决定因素。CYPs的遗传多态性，可能与某些药物的DILI风险增加相关[35，36]。HLA基因多态性与一些特定药物的DILI风险也被报道[1]。最近的大型全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）结果显示，PTPN 22的rs2476601变异增加了多种药物的DILI风险，包括阿莫西林-克拉维酸、特比萘芬、氟环西林和氟哌酸等[37]。需提醒的是，目前报道的与特定药物DILI风险增加相关的HLA或非HLA的基因多态性，可能还与某些生理或其他疾病状态相关，在推广到临床应用前尚需进一步验证。
DILI的发生、进展和临床预后，是多因素介导的复杂生物学过程，涉及药物、宿主和环境等诸多风险因素。肝脏在受到药物或其代谢产物引发的最初打击后，随之会迅速激发机体适应性保护反应。当两者失衡，机体适应性保护机制不足以对抗肝细胞损伤激发的炎症反应并促进损伤的肝细胞修复、再生时，DILI就会发生并最终进展为严重肝损伤。目前已知的风险因素见图A，需强调的是，无充分证据表明，目前报道的风险因素可增加全因DILI的易感性。
1.药物相关风险因素 尽管不能解释所有药物导致的肝损伤，但现有的一些研究表明，药物的剂量、亲脂性、活性代谢产物、影响BSEP和线粒体功能等被认为是具有潜在肝毒性的药物特性。
图A DILI的风险因素(https://www.daowen.com)
HDS，中草药和膳食补充剂；HLA，人类白细胞抗原系统
（1）药物剂量：毫无争议，固有型DILI具有剂量依赖性，肝损伤风险与剂量呈正相关，如APAP导致的肝损伤。由于可在推荐剂量下发生肝损伤，特异质型DILI的发生传统上被认为与剂量无关。然而，一些研究表明，药物剂量可能在特异质型DILI中起作用。一例高龄女性因服用双倍剂量阿托伐他汀而导致ALF的病例报道表明，尤其对于具有高亲脂性等特性的药物，可能存在所谓的阈值剂量。来自冰岛的一项研究报道，在72例由单一药物引起的特异质型DILI患者中，63例（88%）患者的药物日剂量＞50 mg。来自流行病学调查的研究也显示，因DILI进行肝移植的患者，可疑药物的日剂量通常≥50 mg。尽管上述研究提示特异质型DILI的发生可能需达到一定的剂量阈值，但是，其发生风险是否与更高的剂量相关目前仍未知。因此，药物剂量本身并非特异质型DILI的可靠预测风险因素，还需要考虑药物的其他特性。
（2）亲脂性：亲脂性是药物的一种理化特性，可影响细胞吸收、药物代谢动力学和毒性。高亲脂性药物可能会增加DILI的发生风险。据研究报道，将亲脂性和日剂量结合起来，即所谓的“两因素法则”（RO2），比单独的日剂量更能准确预测DILI。对美国164种已批准的药物进行分析发现，高亲脂性（LogP＞3）和日剂量（＞100 mg）与DILI风险增加有关。高亲脂性可促进药物进入肝细胞和肝脏代谢，反之又会导致活性代谢产物的增加，从而进一步增加DILI风险。因此，最近开发的一种新的评分模型，将活性代谢产物纳入“RO2”中，大幅度提高了对DILI风险的预测能力并可预测其严重程度。尽管如此，此模型尚需进一步验证才能被真正用于临床。
（3）活性代谢产物：活性代谢产物可改变细胞蛋白质的功能和结构，因此被认为是导致DILI的风险因素。药物诱发特异性中毒机制的经典假说——“嵌合体载体假说”认为，药物或其活性代谢产物可作为合体载体与蛋白质或其他大分子结合，而引发免疫反应。一些导致DILI的药物可在肝脏中转化为活性代谢产物，如罗美昔布和曲格列酮，两者已因严重、致命的肝毒性而退出市场。然而，有些药物如溴芬酸钠、波生坦和纳曲酮的肝毒性的产生并不包括活性代谢产物的形成。此外，炔雌醇和雷洛昔芬等药物，尽管活性代谢产物的形成参与了它们的代谢过程，但并未观察到这些药物具有明显的肝毒性。因此，尽管活性代谢产物的形成在特异质型DILI的发生机制中可能发挥重要作用，但活性代谢产物的产生并不意味着一定会发生特异质型DILI，两者间并不存在绝对的因果关系。
（4）药物影响BSEP和线粒体功能：肝细胞分泌的胆汁酸盐主要通过肝脏转运蛋白[如ATP依赖性胆汁酸盐输出泵（BSEP）]转运至胆管，当BSEP的功能受损时可导致肝细胞内胆汁酸盐过度积聚，诱发氧化应激和肝细胞死亡。抑制BSEP功能的药物或代谢物可能会导致DILI。例如，环孢素A是一种强效的BSEP抑制剂，经常与胆汁淤积性DILI的发生有关。某些药物，如波生坦、曲格列酮和伊马替尼，因存在与BSEP相关的肝毒性已被撤出市场或受到警告，但某些BSEP抑制剂，如吡格列酮和辛伐他汀，则肝毒性较小。最近的一项研究显示，同时影响BSEP和线粒体功能的药物诱发DILI的风险较高。线粒体功能失调会减少ATP的产生，从而进一步加剧BSEP的抑制作用。肝脏转运体糖蛋白在介导对化疗药物的多药耐药性方面发挥着重要作用。多药耐药性P-糖蛋白家族的几个成员可以转运有机阴离子、胆红素和药物代谢产物，如MRP2/MRP3/MRP4和BSEP。研究表明，抑制MRP3/MRP4和BSEP的药物比单独抑制BSEP的药物更能准确预测发生DILI的风险。
（5）药物相互作用：值得注意的是，某些药物在联合使用时会增加肝毒性。利福平是一种强效细胞色素P450（CYP450）酶诱导剂，已被证明与异烟肼联合用于抗结核治疗时会增加肝毒性风险。利福平与异烟肼合用会产生协同效应。此外，当异烟肼与非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂合用时，发生DILI的风险也更高。肥胖症患者的DILI风险较高，这可能与肥胖促使CYP450活性增强，从而增加活性代谢产物的产生有关。同服药物可通过诱导、抑制或底物竞争等方式调节活性代谢产物的生成，特别是影响CYP450对某些药物的代谢，从而增加发生DILI的风险。例如，联合使用CYP450酶诱导剂抗惊厥药（如卡马西平或苯妥英）可增加丙戊酸诱发肝毒性的风险，从而证实了药物的相互作用对肝毒性风险和临床结局产生影响。
2.宿主相关的非遗传相关风险因素
（1）年龄：在CIOMS/RUCAM因果关系评估量表中，年龄＞55岁的患者需额外加分，这可能导致将高龄作为DILI的一般风险因素。然而，来自西班牙的数据显示，年龄≥65岁的DILI患者占比约为33%。US-DILIN的报道提示，年龄≥65岁的DILI患者仅为16.6%。因此，根据现有证据，高龄的老年人，并不意味着对所有药物暴露后肝损伤的易感性均增加，但对一些特定药物可能会增加引起DILI的风险。正如指南中提到的，年龄并非是所有药物引起DILI的一般风险因素。最近提出的改良电子化因果关系评估量表（Revised Electronic Causality Assessment Method，RECAM），在原RUCAM因果关系评估量表中删除了年龄＞55岁患者的额外加分，也体现了学术界对这一问题的普遍共识。值得注意的是，老年患者更易发生胆汁淤积型DILI，且与DILI延迟恢复或慢性化的风险增加相关。根据现有报道，儿童所占的DILI病例大多不到10%，中枢神经系统药物（如抗癫痫药和精神药物）是引起儿童DILI的常见原因。
（2）性别：目前，无充分证据表明女性的全因DILI风险更高，故性别不是DILI的一般风险因素。西班牙DILI登记处共分析了843例DILI病例，结果显示性别分布相对平均，女性DILI的占比为48%。然而，值得注意的是，女性似乎更容易因米诺环素和硝基呋喃妥因等特定药物而导致肝损伤。米诺环素和硝基呋喃妥因导致DILI的典型特征是药物诱导的自身免疫样肝炎，而女性特发性AIH的易感性更高，约占病例的80%～90%。此外，一些研究表明，女性是APAP肝损伤的主要患者，而且发展为ALF的风险更高。
（3）酒精与妊娠：尽管饮酒也包括在CIOMS/RUCAM因果关系评估量表中，但无证据表明长期饮酒是导致全因DILI的风险因素。不过，有证据表明，大量饮酒会增加特定药物（如APAP、异烟肼、甲氨蝶呤和氟烷）导致DILI的风险。作为CYP2E1的诱导剂，酒精会影响N-乙酰-P-苯唑喹啉（NAPQI）的形成，从而增加APAP的肝毒性风险。由于孕妇很少使用处方药，因此DILI在孕妇中非常罕见。孕妇发生DILI的常见原因包括抗高血压药物，如甲基多巴和肼屈嗪，抗菌药物和丙基硫尿嘧啶。据报道，妊娠期丙基硫脲嘧啶引起的DILI，严重者需接受肝移植治疗。除四环素，目前尚无证据证实妊娠会增加DILI的发生风险。
（4）伴随疾病：总体而言，伴随疾病影响DILI易感性和预后的证据有限。糖尿病似乎并不增加全因DILI的易感性。然而，DILIN的一项研究发现，糖尿病是严重DILI的一个独立风险因素。虽然肥胖可能对ALF患者的预后有不利影响，但尚无足够证据表明体重指数对DILI的模式、严重程度和预后产生重大影响。2型糖尿病和肥胖可能会增加特定药物的DILI风险。例如，据报道，超重和肥胖女性患他莫昔芬相关脂肪肝的风险增加了一倍。伴有2型糖尿病或体重超重的银屑病患者与不伴有代谢相关风险因素的患者相比，即使用药剂量较低，发生甲氨蝶呤相关肝纤维化的风险和DILI的严重程度也显著增加。美国最近的一项前瞻性研究表明，伴随疾病与疑似DILI患者6个月内的总死亡率密切相关。
抗逆转录病毒疗法（antiretroviral therapy，ART）导致DILI的发生率为2%～18%，多数为轻度肝损伤，通常自行缓解。一些研究表明，合并感染慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）和（或）慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）的HIV感染患者在接受抗HIV治疗时发生DILI的风险可能增加。合并丙型肝炎的HIV感染患者中，在接受高效抗逆转录病毒疗法（highly active antiretroviral therapy，HAART）时的暴发性肝衰竭风险增加。但是，在这些研究中，慢性肝炎的免疫重建和潜在的病毒再激活是潜在的干扰因素。因此，需要更多研究来阐明伴随的传染性肝病和DILI之间的潜在关系。
伴随的基础肝脏疾病对DILI易感性的影响尚未完全阐明。一些研究表明非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）可能会增加DILI的风险，以及由特定药物诱发的DILI，如他莫昔芬、甲氨蝶呤和免疫检查点抑制剂。但关于NAFLD是否会增加全因DILI的发生风险，目前还没有充分的证据。尽管缺乏足够的证据表明基础慢性肝病可能会增加DILI的风险，但伴随基础肝病的DILI患者发生更严重后果的风险更高。值得注意的是，DILIN的数据表明，伴基础肝病的DILI患者的总死亡率明显高于无基础肝病的DILI患者（16%vs 5.2%）。与此类似，西班牙的数据也显示，存在基础肝病的DILI患者，其死亡风险高于无基础肝病的DILI患者（7.5%vs 1.8%）。
3.宿主相关的遗传相关风险因素 在不同种族人群中，DILI的病因存在差异。例如，来自US-DILIN的前瞻性队列显示，在非洲裔美国人中，复方磺胺甲噁唑是造成DILI最常见的可疑药物；而在白种人中，阿莫西林-克拉维酸则是主要原因。尽管这些差异可以用不同的用药习惯来解释，但种族可能也是造成遗传易感性的重要原因。此外，在多数已被批准的药物中，个体暴露后发生特异质型DILI的概率在1/1 000 000～1/1 000。对于暴露于相同剂量、相同药物的人群而言，为何少数人群会发生IDILI，而多数人群则不会？在发生IDILI的不同患者中，为何有的仅表现为无症状的肝酶升高，而有的则可导致严重的临床结局，如急性肝衰竭甚至死亡？这些现象都提示，DILI的发生和发展，可能与遗传易感性有着密切的关联。随着全基因组关联研究（GWAS）的发展，大量的研究聚焦于特定药物的DILI易感性，并取得了很大的进展。人类白细胞抗原（HLA）基因和非HLA基因与特定药物的DILI风险被报道，表C为目前报道的HLA的基因多态性与特定药物的DILI风险。
表C HLA的基因多态性与特定药物的DILI风险
（续表）
注：*含有异烟肼的抗结核治疗；**含有黄芩、大黄、栀子及甘草；HLA，人类白细胞抗原；OR，比值比；Goodpasture综合征，肺出血肾炎综合征；抗SLA/LP抗体，抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体；抗HMGCR抗体，抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抗体；AIH，自身免疫性肝炎；SCAR，严重表皮不良反应；NA，不可用。