药物导致的病毒性肝炎再激活
在我国，由于存在大量的HBV感染或携带的基础人群，药物导致的病毒性肝炎再激活多见于乙型肝炎病毒再激活（HBV reactivation，HBVr）。其发生是因为一些风险药物如免疫抑制剂、高剂量糖皮质激素、细胞毒性化疗药物、抗CD20单克隆抗体和抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factors，TNF）等改变了HBV感染或携带者原来的肝脏和免疫状态，导致病毒复制增加，发生免疫介导的肝损伤。临床上可出现伴或不伴黄疸的ALT水平显著升高，HBV DNA转阳或载量较暴露于风险药物前明显增高，严重者可导致ALF甚至死亡。
导致HBVr的常见药物包括抗代谢药物、免疫调节剂、糖皮质激素、小分子抑制剂、生物抗体和化学治疗药物等。根据导致HBVr风险的不同，将药物分为高、中、低和不确定风险4个不同等级，详见表7[81]。
表7 导致病毒性肝炎再激活的药物风险分类______________
（续表）
注：HBs Ag，乙型肝炎表面抗原；抗-HBc，乙型肝炎核心抗体；TNF，肿瘤坏死因子；HBV，乙型肝炎病毒；HCV，丙型肝炎病毒；DAA，直接抗病毒药物；PD-1，程序性死亡受体-1；PD-L1，程序性死亡-配体1；CTLA-4，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4。
由于可导致严重临床结局，而且一旦出现HBVr，通常会中断免疫抑制治疗（如化学治疗），从而延误原发疾病的治疗。因此，所有使用免疫抑制剂或其他相关风险药物的患者治疗前均应常规筛查HBsAg和抗-HBc，若为阳性，则进一步检测HBV DNA[82]。具有HBV感染或携带血清学证据（HBsAg阳性或抗-HBc阳性）的患者，例如：①因多种血液系统肿瘤和实体肿瘤接受化学药物治疗；②因各种自身免疫性疾病接受免疫抑制剂治疗；③接受实体器官移植或造血干细胞移植，均应被视为HBVr的风险人群进行管理。
对不同风险的药物和患者进行分层管理可有效降低HBVr的发生。对于HBVr高、中风险患者，建议在接受相关风险药物治疗前给予预防性抗病毒治疗，首选强效高耐药屏障的核苷（酸）类似物（NA）恩替卡韦（ETV）、替诺福韦（TDF）、丙酚替诺福韦（TAF）或艾米替诺福韦（TMF）[83，84]。不建议首选拉米夫定，以免增加耐药风险。对既往接受拉米夫定治疗的患者，优选TDF、TAF或TMF，不建议使用ETV。对于HBVr低风险患者，不建议常规预防性抗病毒治疗，但应在治疗期间每1～3个月监测ALT、HBV感染的血清标志物（HBsAg、抗-HBc），以及进行HBV DNA检测，对监测中出现HBVr征象者，应及时给予抗病毒治疗。若无法进行密切监测，即使再激活风险较低，也应预防性抗病毒治疗。当HBV再激活风险不确定时，是否预防性抗病毒治疗需要临床医师综合判断[85]。(https://www.daowen.com)
通常，在化学治疗和免疫抑制剂治疗结束后，应继续抗病毒治疗6～12个月。但对应用B细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植的患者，在免疫抑制治疗结束后应继续使用NA至少18个月方可考虑停药。NA停用可能会出现HBV复发，因此，停药应在肝病专业医生的指导下进行，停止抗病毒治疗后应继续随访12个月，其间每1～3个月监测HBV DNA和肝脏生化[85]。
推荐意见
开始免疫抑制治疗前或接受有导致HBVr风险的药物前，应常规筛查HBsAg和抗-HBc。若为阳性，进一步检测HBV DNA。（1，A）
对于HBVr中、高风险者，应予预防性抗病毒治疗。对低风险者无须常规预防性抗病毒治疗，但治疗期间应严密监测。若无法密切监测，应预防性抗病毒治疗。（2，A）
乙型肝炎抗病毒治疗时首选强效高耐药屏障的核苷（酸）类似物：恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦和艾米替诺福韦。（1，A）
在化学和免疫抑制剂治疗结束后，应继续抗病毒治疗6～12个月。对于应用B细胞单克隆抗体或造血干细胞移植的患者，在免疫抑制治疗结束后应继续抗病毒治疗至少18个月。停用抗病毒药应在肝病专科医生的指导下进行，停药后应随访12个月，其间每1～3个月监测HBV DNA和肝脏生化。（4，C）
药物导致的病毒性肝炎再激活是由于一些风险药物可通过改变HBV感染或携带者原来的肝脏和免疫状态，导致病毒复制增加，从而发生免疫介导的肝损伤，其损伤机制属于间接型DILI的范畴。鉴于我国有大量的HBV携带或感染的基数人群，目前的风险药物主要集中在肿瘤、血液、风湿等领域，因此，指南专门阐述了此问题，并形成4条推荐意见，以指导肝病和非肝病领域的临床医生更好地管理具有病毒性肝炎再激活风险的患者，减少由此带来的危害。近年发布的各个国际DILI诊疗指南并未就此问题专门阐述，原因是：一方面，在欧美，HBV感染或携带的人群整体较少，病毒性肝炎再激活并非是这些国家或地区的突出或主要问题；另一方面，目前的国际DILI诊疗指南均针对特异质型DILI，而病毒性肝炎再激活则属于间接型DILI。因此，本指南是首部专门阐述此问题的DILI诊治指南。