慢性肝病基础上的DILI

随着NAFLD的全球高发病率以及我国庞大的HBV感染和NAFLD基础人群的增加，慢性肝病基础上的急性DILI事件并不少见。美国约10%的DILI患者伴随基础肝病，而我国则高达23%[8，14]。尽管有研究提示，合并的慢性乙型和（或）丙型肝炎可能增加获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）患者接受高效抗逆转录病毒药物（HAART）或结核病患者接受抗结核治疗引起DILI的风险，但研究中存在诸多混杂因素，无法区分肝损伤的真正病因[66-68]。同样，一些研究认为，NAFLD可能会增加全因DILI的风险[69-72]，但在包括NAFLD的慢性肝病人群中，他汀类药物的DILI风险并未增加[73-75]。因此，目前尚无充分证据表明，伴随的基础肝病可增加全因DILI的风险。一些药物在这一群体中的肝毒性风险增加，可能与特定的药物或基础肝病导致的肝脏功能受损有关，尤其是后者。例如，在Child-Pugh B级和Child-Pugh C级肝硬化失代偿患者中，用于治疗丙型肝炎的蛋白酶抑制剂和用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的奥贝胆酸的肝毒性显著增加[76，77]。失代偿期肝硬化可能会影响药物的肝脏代谢，以及发生急性肝损伤后的肝细胞再生，在此基础上发生急性DILI事件后重症化或需更长时间恢复的风险增大，现有的一些证据支持此观点[67，78 80]。因此，对于已有证据表明伴随的基础肝病很可能会增加DILI风险的药物，尤其是针对肝硬化失代偿患者，在处方相关药物时应极其谨慎，充分评估可能的获益/风险后做出决策。

在慢性肝病基础上诊断DILI具有很大的挑战性，其难度在于如何鉴别肝损伤的真正病因。在该人群中建立DILI的诊断应谨慎，尽管实践中可能存在包括DILI在内的两种或多种病因，但疑似DILI患者至少需排除其他更常见的病因、基础肝病的活动或复发等因素。RUCAM量表在该人群中的可靠性可能降低，结合专家意见，可有助于在获得关于可疑药物、肝损伤和基础肝病的详细信息后做出综合判断。

伴随基础肝病的DILI患者6个月内的死亡风险增加[53]，因此，谨慎处方潜在肝毒性药物、密切监测、早期识别是控制其风险的主要措施。对于确需使用潜在肝毒性药物者，应在治疗前进行完整的肝脏生化检查，治疗期间的监测频率可根据风险大小制订或调整。对于基线肝酶异常的患者，作为DILI的潜在信号，监测中如果发现用药后肝酶较可获得的平均基线水平升高一倍，或达到诊断急性DILI时的肝脏生化阈值时，应怀疑DILI的可能性。此时，建议排查其他的肝损伤病因并评估是否存在基础肝病的活动或复发，以便及早识别和发现DILI。

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伴随基础慢性肝病，尤其是肝脏功能严重受损的患者，在处方潜在肝毒性药物前，应进行获益/风险评估，治疗中应根据风险大小制订并调整监测策略。（5，C）建立诊断时应排除其他病因和基础肝病的复发或活动。（4，B）

实践中，急性DILI事件发生在伴随慢性肝病的基础上并不少见。我国约23%的急性DILI发生在慢性乙型病毒性肝炎、NAFLD、肝硬化、酒精性肝病和自身免疫性肝病等慢性肝病基础上。一个重要的临床问题是，伴随的慢性肝病是否会增加DILI的易感性。针对这一问题，当前的研究有限，而且，已发表的研究存在DILI诊断标准不一、缺乏严格的因果关系评估，以及存在诸多混杂因素等缺陷。因此，目前尚无充分证据表明，伴随的基础肝病可增加全因DILI的风险。然而，现有的一些证据表明，一些特定的药物在这一群体中的肝毒性风险增加，尤其是在肝脏功能严重受损的失代偿期肝硬化的人群中。失代偿期肝硬化患者是一类特殊的人群，可能会通过影响药物的肝脏代谢而增加其肝毒性风险。另一个重要的临床问题是，伴随慢性肝病的患者一旦发生急性DILI，预后是否更差。来自美国的数据表明，伴随基础肝病的DILI患者6个月内的死亡风险增加。因此，为控制在这一特殊人群中的DILI风险并改善预后，指南中强调，谨慎处方潜在肝毒性药物、密切监测、早期识别是实践中的主要措施，并形成了推荐意见。