草药和膳食补充剂
1.流行病学 由于缺乏高质量的流行病学数据，草药和膳食补充剂导致肝损伤（HDS-DILI）的确切发生率目前尚不清楚。然而，HDS-DILI人群正在全球范围内快速增加，已成为学术界、监管部门重点关注的问题。美国HDS-DILI的占比已快速上升为约20%，排名第二[86]。在欧洲和拉丁美洲，其占比为8%～16%[3，87，88]。东亚与欧美国家的HDS-DILI病因存在显著差异，欧美国家大多与膳食补充剂相关，尤其是用于健美塑身的膳食补充剂，东亚国家包括我国主要与草药有关，发生草药引起的肝损伤（herbal medicines induced liver injury，HILI）[48]。
在亚洲，传统治疗药物具有悠久的应用历史并被广泛用于各类疾病的预防和治疗。由于很多患者存在草药“天然无毒”的错误认识，对草药的肝损伤风险常缺乏警惕，由此导致的肝损伤也构成了亚洲国家DILI的主要病因之一。韩国27.5%的DILI患者由草药（herbal medicine，HM）引起[7]，日本约9%和6%的DILI患者分别由膳食补充剂和草药导致[89]，新加坡报道其占比甚至高达71%[90]，而我国多数研究报道占比为20%～30%[8，91，92]。在我国，据报道可能引起肝损伤的有何首乌、雷公藤、黄药子、补骨脂、千里光、淫羊藿、菊三七等HM及其汤剂或成药，详见附录四。
2.监管措施 多数国家对HDS产品的监管相对宽松，未将其纳入严格的药品注册监管体系，如欧美国家多将HDS产品作为膳食补充剂管理。我国的HM包括中药材、中药饮片、中药提取物、中药配方颗粒、中成药，也包括民间习用药材及含有中药组分的保健食品、食品等，对其的监管要求也不尽相同，既有按药品审批管理的中成药等产品和按保健食品审批管理的含有中药组分的产品，也包括按农产品管理的中药材、地区性民间习用药材等产品，以及民间自采自用的草药等。不同管理类别的HM产品的质量控制及安全性评价要求存在明显差别，这些现状给HILI的防范、临床评价与管理带来很大困难与挑战，也是目前全球范围内包括HILI在内的HDSDILI患者快速增加的主要原因之一。
3.风险因素 整体上，HILI的风险因素与化学药、生物制品等其他药物导致DILI的风险因素类似，包括药物相关和宿主相关的风险因素。然而，一些HILI特有的相关风险因素可能是造成肝损伤的原因[93-100]：①产品质量，如同一HM来自不同产地可导致成分差异，继而增加肝毒性风险（如何首乌、炮制处理过程不当等）；②同名异物、药品伪品误用、混用或掺假；③环境污染，如药材种植过程中的农药残留、土壤和水源的重金属与化肥等的污染；④组方配伍不合理或存在配伍禁忌；⑤不合理用药，方不对证、超适应证、超剂量、重复用药、超疗程等，尤其是中成药与中草药饮片、多种不同中成药重复使用可导致单味药剂量增加，从而增加HILI风险。多数中成药和汤剂多为复方，成分不一，因此，其成分极为复杂，而且不同成分间的药物相互作用等多不明确，这也是造成包括HILI风险在内的中草药不良反应的重要原因之一。此外，在我国，中药常与化学药、生物制品联合使用，或与含有中药组分的保健食品、食品等同时使用。这些中药-化学药之间、中药-保健食品之间的相互作用非常复杂，可能通过改变药用成分的吸收、分布、代谢和排泄而引起全身药代动力学变化，导致肝肾毒性等不良反应[97]。
4.临床表型和临床诊断 多数HDS-DILI或HILI的临床表型呈现出以ALT显著升高为主要表现的肝细胞损伤型，但有些HDS产品或HM也可导致胆汁淤积型或混合型肝损伤，甚至一些特殊临床表型，如PA-HSOS。最近的报道提示，HDS-DILI的肝损伤更严重，具有更高的死亡/肝移植风险[87]。此研究结果与美国报道的近20年药物引起的ALF成人患者的可疑药物、临床特征和临床结局的长期趋势一致。在美国，DI-ALF的病因正发生显著变化，HDS导致的ALF显著增加且预后更差，而抗生素和其他病因导致的ALF则显著减少[101]。这些信息都提示了HDS-DILI可导致严重的临床结局，已成为一个全球性的问题。
诊断原则同其他药物导致的DILI，也为排他性诊断策略。询问到可疑的HM或HDS产品应用史是建立诊断的基础[86]，然而，多数患者因认为该类产品“天然无毒”，通常并不会主动告知医生这些产品的应用史。因此，科学的宣教、医生的主动询问可鼓励患者提供相应产品的应用史，这对正确建立HDS-DILI或HILI诊断极为关键[43]。RUCAM量表虽被推荐用于DILI的因果关系评估，但其并非专门针对HDS-DILI或HILI而开发。由于HDS或HM成分多较复杂、可能含有说明书中未标识的成分、部分HDS或HM产品的说明书缺乏关于包括肝毒性在内的不良反应警示、常与其他药物联合应用等现状，使得临床上通常很难界定到底哪些HDS或HM成分与肝损伤有关、哪些中草药配伍后毒性增强。因此，对于疑似HDS-DILI或HILI患者的因果关系评估，RUCAM量表的可靠性可能会降低[43]。证据整合链方法[102]强调了排除肝损伤时的化学药联合应用、可疑中草药的溯源，理论上有助于HDS-DILI或HILI的界定。但临床实践场景中广泛的中药-化学药、中药-保健食品等联合应用的现状，多数的中草药成分复杂，难以溯源，基源鉴定、排除伪品、明确并检测相关特征代谢物或特异生物标志物等对多数的中草药而言仍是当前无法解决的难题。因此，该方法在临床实践中的诊断效能和可操作性尚需进一步评估、验证[48]。RUCAM量表结合专家意见可能是当前建立HDS-DILI或HILI诊断具有可操作性的因果关系评估方法[43，48]。专家意见可根据所有已获得的信息进行综合判断，再激发阳性，出现与特定HM已知的肝损伤典型特征或表型、去激发后肝损伤显著改善时，可增加诊断的权重。
5.风险管理 风险管理的整体策略和措施同DILI。HILI特有的风险措施包括：①明确中药材、中药饮片及辅料的成分，明确其物质基础，规范其来源和质量控制标准，对相关风险物质进行含量限定是风险防范的首要措施；②确定组方配伍合理性，避免配伍禁忌或不合理配伍；③避免方不对证、超适应证、超剂量、超疗程等不合理使用；④避免不必要的联合用药，尤其要避免不同HM的联合、重复使用而导致具有潜在肝毒性的单味药剂量的增加；⑤需使用含已知具有肝毒性成分HM制剂的患者，在单独或联合使用其他HM、HDS产品、化学药前，应评估整体的获益/风险；⑥加强科学宣教及用药指导，避免民众自行采集、服用中草药。
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应避免药不对证（症）、超常规剂量或疗程、药物配伍不当、不必要的联合/重复使用而导致具有潜在肝毒性单味药剂量的增加等可能增加HILI风险的不合理用药。加强科学宣教，避免民众自行采集、购买、服用中草药，尤其是非食药同源的中草药。（4，C）
对疑似HILI/HDS-DILI患者，应加强中草药应用史的详细调查，医生应主动询问或鼓励患者告知相关中草药或HDS产品的暴露史。（4，B）
对确需使用含已知肝毒性成分中草药制剂的患者，或既往有HILI史的患者，应在治疗前评估获益与风险，并在治疗中严密监测。（5，C）
对疑似HILI或HDS-DILI患者，建议采用RUCAM量表结合专家意见进行因果关系评估。（4，B）
对于联合使用其他中草药、HDS产品和化学药的疑似HILI或HDS-DILI患者，在甄别病因时，如果再激发阳性，出现与特定中草药已知的肝损伤典型特征或表型、去激发后肝损伤显著改善等情况，可增加特定中草药肝损伤诊断时的权重。（5，B）
HDS-DILI已成为全球关注的问题，在欧美国家多与膳食补充剂相关，而在东亚国家包括我国主要与草药有关。临床上，HDSDILI或HILI易被误诊和漏诊，其诊断具有极大的挑战性。首先，多数患者因错误地认为这类产品“天然无毒”，通常不会主动告知HDS产品或草药的服用史，该病建立或排除诊断很大程度上依赖于医生主动、详细、有针对性的病史询问，以明确可疑HDS产品或草药的暴露史。其次，采用目前报道的因果关系评估方法，诊断HDS-DILI或HILI的敏感性、特异性和准确性未知；那些方法未经设计良好的大样本前瞻性队列验证，指南推荐的RUCAM因果关系评估方法，用于HDS-DILI或HILI诊断时，尽管可提供框架性的指导意见，但其可靠性可能会降低，因此，实践中可能需结合专家意见进行综合判断。第三，HDS产品或草药的成分常较复杂，可能含有说明书中未标识的成分，即使临床上建立了HDS-DILI或HILI的诊断，通常也很难界定到底哪些成分导致了肝损伤。最后，与其他化学药、生物制品一样，HDS产品或草药也可导致各种急性、亚急性、慢性和特殊表型的肝损伤类型，在中药-化学药、中药-保健食品等联合应用时，往往很难明确真正的病因。
公众对HDS产品肝毒性风险的错误认识、监管的不同要求、草药特有的风险因素、特异性因果关系评估方法的缺乏、临床实践场景中不合理用药，以及广泛地与化学药、生物制品联合使用的现状，都使得HDS-DILI的预防、早期识别、及时诊断等面临极大的挑战。有效防范HDS-DILI，改善其预后，是一项系统工程，需要政府监管部门、生产企业、医务人员、中药材种植人员、公众等的共同努力。