（二）抗结核药物
1.流行病学 与西方国家相比，亚洲国家结核病的发病率更高，因此，抗结核药物性肝损伤（anti-tuberculosis drug-induced liver injury，AT-DILI）的高发生率构成了亚洲国家DILI的另一个特点，中国AT-DILI的发生率为9.5%～10.6%，印度为3.8%～10.0%[103]。在中国，AT-DILI患者占被调查DILI人群的比率高达22.0%～31.3%[8，92]。因此，AT-DILI是亚洲国家DILI的最常见原因，也是导致ALF和慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）的常见原因[15，104]。常用的一线抗结核药物中，异烟肼、利福平和吡嗪酰胺都具有较强的肝毒性，乙胺丁醇也被报道了明显肝毒性的病例，部分二线药物如乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸等也都有较强的肝毒性。
2.风险因素 目前报道的AT-DILI风险因素包括高龄、女性、亚洲人群、合并HBV或HCV或HIV感染、联合使用多种具有肝毒性药物抗结核治疗（anti-tuberculosis treatment，ATT）等[17，48]。遗传易感性可能与AT-DILI风险相关，携带HLA-B*52：01等位基因的人群、NAT2*6和NAT2*7变异的超慢代谢人群的ATDILI风险增加[105]。
3.临床特点和临床诊断 通常，AT-DILI主要发生在接受ATT的前两个月，但在整个过程中肝损伤的风险始终存在[106，107]。有研究提示，相较于其他药物导致的DILI，AT-DILI患者反映肝脏功能受损的指标如TBiL、INR、ALB等更为严重[15]，但这仍需更多研究证实。多数患者预后良好，但仍有少数患者进展为ALF或ACLF。
临床诊断的整体原则、鉴别诊断和因果关系评估方法同其他药物导致的DILI。AT-DILI的诊断需排除结核病患者同时合并的由其他潜在肝毒性药物导致DILI的可能，如消炎镇痛药、抗生素、HDS产品或HM等。对于伴随基础肝病的结核病患者，诊断需鉴别或除外基础肝病的影响。对于肝结核的患者，由于疾病本身引起的肝损伤常继发于肝实质浸润或淋巴结肿大造成的胆道梗阻，表现为胆汁淤积，这与AT-DILI的通常表现不同，因此，建立AT-DILI诊断时应注意鉴别或排除。
4.监测和管理 完整的肝脏生化检查和非特异性症状的定期、有效监测有助于早期发现AT-DILI，是风险管理的重要措施，应贯穿于ATT的全程。所有接受ATT治疗的患者，应在治疗前进行完整的肝脏生化检查，并常规筛查慢性乙型、丙型病毒性肝炎的标志物，以获得基线数据并评估是否合并存在慢性病毒性肝炎。有风险因素者，如长期饮酒、合并HBV/HCV/HIV感染、同时使用其他具有肝毒性药物、基线肝酶异常的结核病患者，在开始ATT治疗后的前2个月，每2周监测一次，之后每4周监测一次，是可接受的频率。无风险因素者，监测的频率可降低，若新出现非特异性症状，应增加监测频率[48，108]。肝损伤恢复后重启ATT治疗时，治疗方案应慎重评估。若接受ATT治疗后出现了伴黄疸的严重肝损伤或急性肝衰竭，应严格避免再次尝试使用相同的ATT方案。对于接受ATT治疗后出现轻度肝酶异常的患者，尽管多数患者能适应并耐受重新引入的一线药物，但在做出使用相同的ATT方案决策前，应全面评估再暴露可能的获益和风险，并在治疗中增加监测频率。
推荐意见
所有患者在开始抗结核治疗前都应进行基线HBsAg（如HBsAg阳性，进一步查HBV DNA）、抗HCV和完整的肝脏生化检查，以及腹部超声检查。（1，A）
应常规监测非特异性肝病相关症状，以早期发现或识别潜在的DILI患者。（3，B）
对于无风险因素者，建议每月监测一次肝脏生化指标，出现症状或发生肝损伤后应增加监测频率。（4，C）对于有风险因素者，在抗结核治疗的前2个月，每2周监测一次肝脏生化指标，之后，每月监测一次，直到治疗结束。（2，B）(https://www.daowen.com)
若抗结核治疗后发生伴有黄疸的严重肝损伤或急性肝衰竭，应避免再次使用疑似的可疑药物。（4，B）若暴露后仅出现无症状的轻度肝酶异常，再次用药前，应评估再暴露可能的获益和风险，并在治疗中增加监测频率。（2，B）
结核病的高发，以及目前常用的一线和二线抗结核药物都具有一定的肝毒性，因此AT-DILI是我国DILI的重要病因。尽管一些遗传和非遗传的风险因素已被报道，但在实践中预测哪些结核病患者会发生肝损伤、哪些会发生更严重的肝损伤，目前仍困难重重。治疗中对非特异性临床症状和完整的肝脏生化检查的定期监测是及时发现疑似AT-DILI患者的重要手段，得到了美国、英国胸科协会，世界卫生组织（WHO）和亚太肝脏研究协会（APASL）等国际学术机构指南的一致认可。但是，对于基线肝酶正常的患者，国际指南认为，除非出现症状，否则无须在治疗中常规监测。鉴于国内ATDILI的高发生率，以及每年报道的少数患者导致了ALF等不良临床结局，本指南提出，对于无DILI风险因素的结核病患者，需进行常规监测，但监测的频率可降低，以早期识别出疑似AT-DILI患者，改善预后。关于肝损伤恢复后重启抗结核治疗的问题，指南也进行了专门的探讨，以减少再激发带来的潜在风险。表F和表G为目前各国际指南对AT-DILI监测和管理的建议。
表F 各国际指南对AT-DILI的监测建议
注：a若血清白蛋白＜3.5 g/L，需进行全面的肝脏生化及超声检查来排除慢性肝脏疾病。HIV，人类免疫缺陷病毒；HBsAg，乙型肝炎表面抗原；Anti-HCV，抗丙型肝炎病毒；ALT，丙氨酸转氨酶；ULN，正常值上限；INR，国际标准化比率。
表G 各国际指南对AT-DILI的管理建议
注：ULN，正常值上限；ALT，丙氨酸转氨酶；AST，天冬氨酸转氨酶；DILI，药物性肝损伤；INR，国际标准化比率。