DILI 的新型生物标志物

根据不同的临床适用目的，生物标志物可被分为不同类别，如预测风险因素、诊断、预测预后等。发展DILI的新型生物标志物有助于：①在新药研发的非临床研究中早期识别DILI，在临床试验中监测DILI的发生；②明确DILI的共性和特定药物个性的潜在肝毒性机制；③临床实践中早期识别、诊断DILI；④预测风险和预后，达到精准用药和分层管理的风险控制目标；⑤DILI治疗药物的开发。理想的生物标志物应考虑其敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值等，以保证总体的准确性。

已报道有多个DILI的潜在生物标志物。微小核糖核酸122（miR-122）是肝细胞特异性的miRNA，在APAP过量患者的血浆中，可在ALT升高前即明显升高，因此，被认为具有早期预测肝损伤发生的生物标志物[134]。谷氨酸脱氢酶（GLDH）是反映线粒体损伤机制的生物标志物，目前正在评估其在疑似肝外来源（如肌肉）ALT升高时确认或排除肝细胞损伤的潜在价值[20，135]。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）被报道与DILI的发生机制相关，充当损伤相关分子模式（DAMP）的分子作用[136]。细胞角蛋白18（CK-18）、巨噬细胞集落刺激因子受体1（MCSFR1）和骨桥蛋白（OPN）被鉴定为DILI的生物标志物，可预测不良预后[137]。此外，一些与特定药物或特定中草药肝损伤风险相关的潜在生物标志物也被报道，如可能与何首乌肝损伤风险相关的人类白细胞抗原HLA-B*35：01、免疫因子及代谢标志物等[138 140]。尽管取得了一定进展，而且，组学技术的成熟也为DILI生物标志物的研究提供了新思路和新方法[141]，然而，由于生物标志物分析方法及其临床验证是监管机构对生物标志物进行鉴定的必要步骤，因此，目前报道的生物标志物尚需严格的临床验证才能被推广使用，而大型的DILI队列是生物标志物验证的首要方法。这突出说明了合作建立DILI注册研究的重要性[141，142]。(https://www.daowen.com)

DILI的生物标志物研究是研究的热点领域。尽管取得了一定进展，多个潜在的DILI生物标志物被报道，然而，目前的研究离真正的临床转化尚有一定距离。其原因是多方面的：一方面，目前报道的生物标志物用于早期识别、诊断、预测预后等的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值等多不明确，而且，关键的问题是它们多为非DILI特异性的，因此，其临床价值有待进一步评估。另一方面，这些生物标志物尚缺乏设计良好、前瞻性、大样本的临床验证。