（三）抗肿瘤药物
1.流行病学 抗肿瘤药物是DILI的重要病因。在西方，抗肿瘤药物导致肝损伤的占比为5%～8%[1]。在亚洲，日本和我国的数据显示，10%和8.34%的DILI患者由抗肿瘤药物导致[1]。无论是传统的化疗药物、大分子或小分子靶向药物，还是新近上市的免疫检查点抑制剂（ICI），都可导致肝损伤。在临床试验中，有关不同小分子靶向药物如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）导致所有级别肝损伤的发生率报道不一，介于5%～55%[109 114]。舒尼替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、瑞戈非尼、普纳替尼、培西达替尼和艾德拉尼等靶向药物因肝毒性，被美国食品药品监督管理局（FDA）加黑框警告[115]。ICI肝炎的发生率取决于类别、剂量，以及是否单药或联合治疗[116，117]。单独使用时，任何级别ICI肝炎的发生率通常低于10%，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂高于细胞程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂，尤其是高剂量的CTLA-4抑制剂。联合使用时，无论是CTLA-4/PD-1抑制剂的双免联合治疗，还是ICI和靶向药物的靶免联合治疗，任何级别ICI肝炎的发生率较ICI单独使用显著升高[116]。
2.ICI相关肝毒性 ICI相关肝毒性通常发生在ICI开始治疗的4～12周或1～3剂后[118]。多数患者以ICI肝炎为主，达到峰值时通常呈现以ALT/AST显著升高为主要表现的肝细胞损伤型[119]，也有表现为胆汁淤积型和混合型。除ICI肝炎，部分患者则可呈现以胆汁淤积为主要表现的ICI胆管炎，ALP/GGT显著升高[120]。少数患者的肝毒性可表现为特殊临床表型，如结节再生性增生[121]。
近半数ICI肝毒性患者可伴有肝外器官的免疫相关不良事件（immune-related adverse events，ir AE）[122]，少数患者可检测到低滴度（1∶80）的抗核抗体[119]。尽管少见，但也有0.1%～0.2%的患者可引起ALF[123 126]。ICI肝炎的组织学特征可能对其诊断和管理有重要价值，有助于了解肿瘤的肝脏转移情况和肝损伤的组织病理表型，并可提供区分AIH和DILI的组织学信息[119，127]。建议对疑似或ICI相关肝毒性尚无法完全排除的患者，尤其是糖皮质激素治疗应答不佳的患者进行肝穿刺。
传统化疗药物和靶向药物导致的肝损伤多为固有型或特异质型，而ICI肝毒性为免疫介导的肝损伤，属于间接型DILI范畴[16，116]。其确切机制尚不清楚，过度免疫激活造成类似自身免疫性的炎症反应[119，128]，是目前推测的可能机制，遗传易感性可能起重要作用。ICI肝毒性可能的风险因素包括：接受器官移植者、伴随自身免疫性疾病者、既往使用其他类别的ICI出现ir AE者、接受高剂量ICI尤其是高剂量CTLA-4抑制剂者、接受不同ICI或ICI和靶向药物联合治疗的患者[129-131]。
ICI相关肝毒性的管理应包括治疗前评估、治疗中监测、及时识别疑似患者、诊断/鉴别诊断、治疗和随访等多方面，见图2。根据肝毒性的严重程度，做出继续、暂停或永久停止ICI治疗的决策，以及是否启动糖皮质激素和（或）免疫抑制治疗。多数3级以上肝损伤的患者，对目前指南推荐的每日高剂量糖皮质激素（1～2 mg/kg甲泼尼龙或相当剂量激素）应答良好，停用激素后无反弹。但近期研究提示，每日低剂量激素（＜1.5 mg/kg甲泼尼龙或相当剂量激素）的效果与每日高剂量相当，而安全性风险却明显降低[132]。少数患者尤其是胆汁淤积型或ICI胆管炎患者则可能对激素应答不佳，此时可加用麦考酚酯、他克莫司或硫唑嘌呤等免疫抑制剂。不推荐将英夫利昔单抗作为激素治疗失败后的挽救治疗。对ICI肝毒性的诊断/鉴别诊断、激素治疗剂量/疗程、肝损伤恢复后重启ICI治疗等临床疑难问题，建议含肝病专业医生的多学科团队共同讨论后做出决策。
图2 ICI相关肝毒性的管理
ICI，免疫检查点抑制剂；HBVr，乙肝再激活；ir AE，免疫相关不良事件；AST，天冬氨酸转氨酶；ALT，丙氨酸转氨酶；ALP，碱性磷酸酶；TBiL，总胆红素；ULN，正常值上限
3.临床诊断的特殊考量 包括ICI在内的所有抗肿瘤药物导致肝损伤的临床诊断整体原则、鉴别诊断和因果关系评估方法同其他药物导致的DILI。在疑似抗肿瘤药物导致肝损伤患者的诊断和鉴别诊断流程中，应特别注意排除下列因素的影响：①肿瘤的肝脏或胆道的转移、浸润；②HCC、胆道或壶腹部肿瘤患者的疾病进展；③近期接受手术或局部介入治疗的围手术期肝损伤的影响；④全身其他疾病状态的影响；⑤包括抗感染、中草药、营养支持、姑息辅助治疗等其他合并药物导致DILI的潜在可能。由于可呈现类似的临床表现和肝脏生化学异常特点，在靶向联合免疫治疗的患者中，仔细甄别肝损伤真正的可疑药物是靶向药物还是ICI，抑或两者皆可能，尽管具有很大的挑战，但在实践中很重要，因为这影响到患者是否需要接受免疫抑制治疗，以及后续的抗肿瘤治疗策略。肝脏组织学可提供鉴别诊断的重要信息。此外，通常情况下，前一个治疗方案中未出现肝损伤的患者，在引入后一方案后出现肝损伤，那么，后引入的方案导致DILI的可能性增大；同时出现其他脏器的ir AE，可能会增加ICI相关肝毒性的诊断权重；停用联合治疗的某一个方案（去激发）后，肝损伤显著改善并恢复，可有助于明确该治疗方案导致肝损伤的诊断。
需指出的是，在抗肿瘤药物导致肝损伤的严重程度分级标准中，通常按照抗肿瘤药临床试验中的常见不良事件术语评定标准（CTCAE）[133]对单个肝脏生化指标进行分级评估，此分级不同于DILIN或国际通用的DILI严重程度分级标准，可能无法真正反映肝脏不良事件的临床严重程度[116]。
4.风险管理 肿瘤患者DILI风险控制的建议包括：①所有患者在接受化疗、靶向或免疫等抗肿瘤药物治疗前、治疗期间和治疗后应接受完整的血清肝脏生化检查，评估基线情况并进行定期监测；②监测频率可根据药物的肝毒性风险高低、患者是否存在已知的风险因素、肝损伤的严重程度和演变等进行调整；③抗肿瘤治疗策略（单药或联合）、具体药物的选择，以及是否推迟或停止治疗等，应根据基线或监测中的肝脏生化检查结果仔细评估潜在获益/风险后，做出临床决策；④重新启动抗肿瘤治疗应慎重。如果暴露后曾发生3级以上肝损伤或伴有黄疸的严重肝损伤或ALF，应严格避免再次尝试使用相同的方案。如果抗肿瘤药物治疗后仅出现无症状的轻度肝脏生化指标异常，尽管多数患者可耐受再次治疗，但在做出使用相同抗肿瘤药物方案决策前，应在肝病专业医生的指导下，全面评估再次治疗可能的获益和风险，并在治疗中增加监测频率；⑤在使用导致病毒性肝炎再激活中、高风险的抗肿瘤药物前，对所有患者应常规筛查HBV和HCV标志物，并根据不同风险给予预防性或治疗性抗病毒药物治疗；⑥对于有肿瘤肝脏转移风险的患者，建议在抗肿瘤药物治疗前，进行增强MRI或CT检查，以完成治疗前评估。
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抗肿瘤药物治疗前至少应完成的评估包括：①完整的肝脏生化检查；②有肿瘤肝脏转移风险或肝脏/胆管肿瘤的患者，应行腹部增强MRI或CT检查；③是否伴随基础肝病（特别是HBsAg、抗-HBs、抗-HBc和抗-HCV）和其他全身性疾病；④既往抗肿瘤药物治疗方案及肝毒性情况。（4，B）
抗肿瘤药物治疗中和治疗后的监测，可根据药物的肝毒性风险高低、患者是否存在已知的风险因素、肝损伤的严重程度和演变等进行调整。（3，B）
疑似抗肿瘤药DILI的诊断，应注意排除围手术期肝损伤、肿瘤肝脏/胆管转移、浸润，以及合并应用抗感染、中草药、营养支持、姑息辅助治疗等导致的肝损伤。（4，C）
对于存在ICI肝毒性可能的风险因素者，如器官移植术后、伴随自身免疫性疾病、曾发生过ir AE等，在制订含ICI抗肿瘤药物方案时应谨慎选择，并在治疗中严密监测。（4，B）
根据ICI肝毒性严重程度，做出继续、暂停或永久停止ICI的决策，以及是否启动糖皮质激素治疗。不推荐将英夫利昔单抗作为激素治疗失败后的挽救治疗。对疑难、重症患者的诊断和管理，建议由包括肝病专业医生的多学科团队讨论决策。（2，C）
靶向联合免疫治疗中，对于ICI肝毒性尚无法确诊或排除，或存在包括DILI在内的肝损伤其他病因而鉴别诊断困难者，建议肝穿刺活检。（4，B）出现其他脏器的ir AE，可能会增加ICI肝毒性的诊断权重。（4，C）
如果抗肿瘤药物治疗后发生3级以上或伴有黄疸的严重肝损伤或急性肝衰竭，应避免再次使用疑似的可疑药物。（4，B）如果暴露后仅出现无症状的轻度肝酶异常，再次用药前，应评估再暴露可能的获益和风险，并在治疗中增加监测频率。（2，B）
抗肿瘤药肝损伤的预防和管理是DILI领域面临的巨大挑战。其挑战在于：第一，新型抗肿瘤药物研发的快速进展。目前，包括大分子或小分子靶向药物、免疫检查点抑制剂（ICI），以及抗体偶联药物（ADC）等大量新药上市用于不同肿瘤的治疗，而对新型抗肿瘤药物肝毒性的流行病学、风险因素、临床特征、预后预测、最佳管理策略等的认识尚有限，缺乏设计良好、大规模前瞻性针对肝毒性的专门研究。第二，系统治疗的复杂性。为追求更好的疗效，不同的靶向和免疫、双免等联合治疗策略成为实践中的常态，排列组合成复杂的抗肿瘤系统治疗方案，使得包括肝毒性在内的不良反应风险显著增加。第三，无法预测潜在的高风险人群。即使我们知道抗肿瘤药的肝毒性风险较高，但在实践中往往无法精准预测哪些肿瘤患者暴露后会出现肝损伤，哪些会出现更严重的肝损伤。第四，诊断和鉴别诊断的挑战。治疗中一旦出现肝损伤，做出抗肿瘤药物DILI的诊断并明确哪个抗肿瘤药是真正的病因，是实践中的难点。诸多因素可能影响最终做出诊断时的判断，例如，肝损伤其他常见病因尚未完全排除、患者伴随基础肝病或伴随可引起肝损伤的其他全身性疾病、患者出现了肿瘤的肝脏或胆道的转移、近期接受了手术或局部介入治疗等。即使上述因素都已排除，临床上考虑肝损伤的病因很可能与药物相关，属于DILI的范畴，准确做出抗肿瘤药物DILI的诊断仍困难重重，因为，在复杂的临床场景中，患者肝损伤的真正病因可能与同时服用的草药或HDS产品，或者合并细菌感染时接受抗生素等其他药物相关。
指南中指出，在靶向联合免疫治疗的患者中，仔细甄别导致肝损伤真正的可疑药物是靶向药物还是ICI，抑或两者皆可能，尽管具有很大的挑战，但在实践中很重要，因为这影响到患者是否需要接受免疫抑制治疗，以及后续的抗肿瘤治疗策略。近年来报道的ICI相关肝炎的组织学特点，如伴或不伴纤维蛋白环的肉芽肿性肝炎、与AIH相比相对少见的浆细胞浸润、与AIH相比相对较低的CD4和CD20表达等，有助于与AIH或其他药物导致的DILI进行鉴别诊断。因此，指南中的推荐意见也强调，对于靶向联合免疫治疗中，ICI肝毒性尚无法确诊或排除，或存在包括DILI在内的肝损伤其他病因，鉴别诊断困难者，建议肝穿刺活检。
在ICI肝毒性的管理中，目前的数据提示，多数ICI肝炎患者对糖皮质激素治疗的应答良好。但关于糖皮质激素的最佳剂量和疗程，仍缺乏高级别循证医学的证据。近期发表的一项回顾性研究提示，每日低剂量激素（＜1.5 mg/kg甲泼尼龙或相当剂量激素）的效果与每日高剂量的相当，而安全性风险却明显降低。尽管如此，关于糖皮质激素治疗不同严重程度ICI肝炎的最佳剂量和疗程，仍需设计良好的前瞻性随机对照（RCT）研究提供循证医学证据。对于ICI胆管炎患者，目前小样本的研究提示，这类患者对糖皮质激素的应答可能不佳，因此，糖皮质激素对ICI胆管炎患者的真正疗效，以及开发有效的治疗药物，尚有待进一步研究。不同于ICI导致的其他脏器的ir AE，指南中明确提出，不推荐将英夫利昔单抗作为激素治疗失败后的挽救治疗。其理由为英夫利昔单抗已被明确可通过特异质型或间接型损伤机制对部分患者造成肝损伤，而且，英夫利昔单抗是诱导自身免疫样肝炎（ALH）的经典药物。