相关疾病的震颤诊疗

七、相关疾病的震颤诊疗

1.帕金森病　PD主要运动症状有静止性震颤，肌强直，步态不稳，PD震颤常为静止性震颤，并包括其变异型-再现性震颤（RET），也可姿势性和运动性震颤；再现性震颤是PD特殊类型的姿势性震颤，双手平放在桌面或椅子上和平举时，先出现短暂停顿，数秒潜伏期后手指或手腕部位出现震颤。其震颤可归为中医之颤证，但实际上有关PD震颤的中医和针灸疗效很不满意。从调节免疫入手，可能是中西医结合诊疗的一个入路。近年来，发现免疫在PD中起重要作用，且许多免疫和内分泌疾病合并PD，如与甲亢相关PD、与干燥综合征（SSS）相关PD。病案：郭某，女，71岁，2018年7月5日首诊，渐进性行走迟缓3年伴四肢不颤动入院。原有SSS20年，一直没有控制。2015年始右手发抖，进而波及右下肢发抖，反应略迟钝，行动迟缓，有呛咳，小便不能控制。刻下：神清，精神欠振，行动迟缓，四肢不自主颤动，右下肢为甚，时头晕，口眼干燥，胃纳一般，夜寐欠安，大便溏。苔光剥，舌质绛，脉弦细。神经系统检查：神清，近记忆力下降，面部表情差，四肢肌力5-5-5-5，右上下肢水平静止性震颤，右上下肢肌张力增高，双上肢腱反射活跃，双侧掌颌反射、霍夫曼征、巴宾斯基征（－），皮肤针刺觉，位置觉，振动觉正常，指鼻试验可，跟膝胫试验（－），龙贝格征（－），曼氏征（－），掌颌反射（－），舌质红绛，苔光剥，脉细数。总铁结合力43.4μmol／L，维生素B12：707.5 pmol／L，血清转铁蛋白1.91 g／L，补体C3：0.87 g／L，甲状腺激素T3：1.19 nmol／L；重复电刺激强阳性；诱发电位：异常上下肢体感诱发电位，异常脑干听觉诱发电位，正常视觉诱发电位，异常事件相关电位，早期周围神经病变；头颅CT平扫两侧放射冠区少许小缺血灶；头颅MRI示两侧放射冠区少许小缺血灶，脑萎缩。诊断：SSS合并PD，周围神经病。四诊合参，证属颤病-肝肾阴虚，虚风内动，年老体衰，肝肾阴虚，筋脉失于濡养，故见四肢不自主抖动，其舌脉亦为之佐证。病位在脑，病属本虚标实证。左旋多巴每次125 mg，每日3次，治拟滋阴潜阳、平肝熄风，方用大定风珠加减：生白芍18 g，阿胶9 g，龟甲12 g，生地黄12 g，火麻仁6 g，五味子6 g，生牡蛎12 g，麦冬18 g，甘草12 g，醋鳖甲12 g，熟地黄20 g，当归10 g，川芎6 g，石斛15 g，生晒参15 g，肉苁蓉15 g，7剂。头皮针额中线、额旁2线、额旁3线、顶中线。经治疗后症情好转出院，门诊继续治疗，同年9月28日仁济医院抗核抗体IFANA滴度1-1∶320，滴度2-1∶160，滴度3-1∶80均（＋），抗ds-DNA41.7，抗SSA-Ro52及60（＋），抗Sm、抗Jo-1等均（－）。11月29日复诊，震颤及肌张力明显好转。

此例是免疫介导性帕金森综合征，还是SSS合并PD，抑或中枢神经系统损害为主SSS，不得而知。年高多病或久病及肾，阴气自半，脏腑气血亏虚，即肝肾阴亏，肾虚髓减，脑髓不充，精血俱耗，肾水不能涵养肝木，风阳内动，颤抖震摇，或气血亏虚，筋脉失养，拘急僵直，颤证乃成，《赤水玄珠》认为颤“乃木火上盛，肾阴不充。下虚上实，实为痰火，虚则肾虚”。延至PD中期，又兼SSS日久，邪伤阴日久，一派阴虚之象。震颤好转，阴虚无明显好转。SSS任何年龄都可能伴PD，主要由基底节血管炎引起锥体外系症状，血管炎在蓝斑最突出，黑质致密部也明显。SSS与PD显然相关，2000—2010年间7 716名新诊断PD和75 129名匹配对照组，共143名PD受试者（1.9%）和893名对照受试者患SSS（1.2%），SSS受试者患PD粗略比值比1.56（95%CI 1.30～1.86；P＜0.01），两者显著相关，比值比1.37（95%CI 1.15～1.65；P＜0.01）。

2.酒精性震颤　又为戒酒性震颤，一般呈双侧，早晨明显，又称晨间震颤，常戒酒后第三日开始，恢复饮酒很快缓解。严重者还可震颤谵妄，有大量丰富幻觉，以幻视为主，可伴幻听和幻触等。有时有体温升高，称发热性震颤谵妄，多数3～5日恢复。与乙醇刺激突然解除造成脑内r-氨基丁酸（GABA）抑制效应降低及交感神经系统被激活中枢和周围神经β-肾上腺素能受体过度兴奋所致。

病案：徐某，男，43岁，2015年5月26日因双上肢不自主颤动2年余加重3月入院，PE：神志清，精神欠振，眼震（＋），静止性双手震颤，双下肢肌张力增高，跟膝腱试验（＋），龙贝格征（＋－），腓肠肌试验（－），舌淡，苔薄白，脉细。否认冶游史，收入院后出现精神症状，查有梅毒，驱梅治疗后震颤消失出院。1周后震颤加剧，四肢均有，幻听、骂人毁物，家属诉有嗜酒史，4日前戒酒，考虑酒精性震颤，嘱小量饮酒，震颤消失，精神症状依然。

3.原发性书写震颤　书写痉挛中震颤型（运动亢进型），书写时出现痉挛性收缩或双手颤动甚至整个手臂肌肉颤动，无法用手作精细工作，写字时可见手摇动性震颤，随着写字震颤逐渐增强，尤其精神紧张时更显著，是主动肌与拮抗肌紊乱的结果。有认为书写痉挛是ET变异型，因两者震颤频率相近，书写痉挛还伴轻度上肢姿位性或运动性震颤。病案：张某，女，58岁，2016年4月11日右手书写抖动1年余加重1月入院，神经系统检查：四肢肌力5-5-5-5，四肢肌张力正常，右手写字时震颤。苯海索1 mg，每日3次，维拉帕米40 mg，每日3次，阿罗洛尔10 mg，每日1次，有效。B超示甲状腺左侧峡部低回声结节（TI-RADS 4a级），4月20日转本院外科甲状腺全切除术＋右侧甲状腺探查术，术中冰冻切片示左侧乳头状癌，左侧甲状腺癌根治术，但震颤依然。随访至2023年7月书写震颤好转但未完全消失（视频11-3-1）。

视频11-3-1　书写震颤

4.原发性震颤（ET）即特发性震颤，最常见锥体外系疾病，震颤中比例最高。ET以姿势性和运动型震颤为主，少有静止性震颤。ET的姿势性震颤缺乏数秒停顿潜伏期的再现性震颤，是ET和PD的重要鉴别点。

ET是常染色体显性遗传疾病，常伴家族史（下面研究中22例中5例占22.7%），主要临床症状为手、头及其他部位的姿位性和运动性震颤，进展缓慢，相对稳定，但部分严重震颤者会影响其社交和劳动能力，甚至生活自理能力。乙醇可减轻ET症状，可作为诊断ET依据，本组饮酒试验阳性率60%以上，低于文献报道，可能与饮酒量不大有关。原发性震颤发病机制尚不明，研究提示可能为中枢多巴胺神经元和去甲肾上腺素系统活动失衡所致，与红核-橄榄-小脑-红核束功能失调所致，也有人测得下橄榄核有节律性放电，推测可能为ET起点，也可能与环境等社会因素有关。临床常误诊为PD，尚应与任务特异性震颤、姿位特异性震颤、增强的生理性震颤和精神性震颤等相鉴别。

治疗ET选用β受体阻滞剂如普萘洛尔等疗效较好，部分无效，且对震颤频率影响不大，推测有不同亚型。ET虽有双峰特征，仍以老年人居多，部分伴心肺疾患，限制β受体阻滞剂的使用。扑米酮等副作用较大，多数不能耐受。20世纪90年代末Ceravolo等采用随机双盲交叉氯氮平治疗ET，此后未见系统报道。笔者还针对ET患者进行小脑r TMS治疗，参照靶点为双侧小脑投影区，r TMS频率1 Hz，强度90%静息阈值，每日1 800次脉冲，连续5日，部分有效。

5.特发性震颤治疗的血药浓度监测研究　氯氮平用于ET有效，其前瞻性研究尚未见报道。我们于1999年8月至2004年6月间系统观察氯氮平治疗ET疗效，同时监测氯氮平治疗ET血药浓度。

（1）临床资料：入组患者均符合Bain等提出ET诊断标准：有肢体和（或）头部姿势性震颤或动作性震颤，无静止性震颤；无其他伴有震颤的全身性或神经系统疾病，无帕金森病或小脑功能紊乱症状；入组前未使用过任何引起震颤的药物；震颤频率5～8 Hz；乙醇和β肾上腺素能受体阻滞剂能控制；可有阳性家族史。除符合以上诊断标准外，尚应符合如下条件：病程3年以上；血常规、肝肾功能、心电图、脑电图、头颅CT／MRI未见明显异常；神经系统检查除震颤外未发现其他阳性体征；无烟酒嗜好；1月内未服其他抗精神病药物和治疗原发性震颤药物如普萘洛尔、扑米酮等。部分患者做血T3、T4、血清铜氧化酶活力等未见异常。完成研究22例中有18例做饮酒试验，阳性11例（61.1%）。

符合入组条件共27例，治疗前予以知情谈话。除发现2例合并帕金森病最终未列入统计，3例脱落（2例因嗜睡退出研究后用肉毒毒素A治疗有效，1例失访），共完成22例，男性11例，女性11例；年龄29～73岁，平均58.41±2.76岁；病程3～33年，平均9.18±2.16年；从开始用药至测定血药浓度时间平均39±5.61日；阳性家族史5例；表现上肢震颤17例，伴头部震颤4例，伴下肢震颤3例，仅下肢震颤2例，单纯头部震颤2例，下颌伴右下肢震颤1例；震颤频率平均为2.97次／秒。所有患者均于用药前和用药4周后作血药浓度检查时由一位神经内科医师对震颤程度进行评分，按美国国立卫生研究院ET评分标准，包括：上肢及头部和其他部位震颤程度；满杯试验；穿衣障碍程度；进食障碍程度；写字障碍程度；画圆圈。共根据严重程度分0～3分，满分18分。

（2）方法：标本采集：给患者口服同一批号氯氮平，剂量个体化，自6.25 mg／d开始，渐加量至8.33～37.5 mg／d，剂量以患者自觉疗效较满意而能耐受为度。所有患者在口服维持量的4周后晨第一次服药前抽肘静脉血作血药浓度测定，并根据震颤频率和幅度、TESS量表评定，作临床效应分析。

血药浓度测定：将抽取的肘静脉血1 ml置室温下片刻，离心10分钟后取上层血清送测定，采用美国惠普公司HP1050型高效液相色谱仪可变波长紫外线检测器（色谱柱：Sphrisarb ODS 5μm，250 mm×4 mm）。

（3）疗效评定标准：治疗前评分－治疗后评分＝减分数，减分率即（治疗前评分－治疗后评分）／治疗前评分，以减分数或减分率作为评判疗效依据，显效为减分数＞7分，有效为减分数2～7分，无效为2分以下。

1）统计学方法：数据用均数±标准差即（x＋s）表示，采用两样本t检验，P≤0.05差异有统计学意义，并曲线回归和相关分析，均采用SPSS11.0统计软件处理。

2）氯氮平疗效评定：临床疗效评定显效15例，有效4例，无效3例，显效率68.18%，有效率为86.36%。一般多于1周内起效，用药前和用药达维持量后四周作血药浓度检查时对震颤程度进行评分比较，治疗前后平均减分数为（7.85±0.71）分，差异有显著性（t＝9.32，P＜0.01），其中以上肢震颤和头部震颤改善最显著，尤其是频率，对振幅改善稍逊，精细动作的变化也很显著。

（4）血药浓度和口服剂量关系：口服有效维持剂量（21.03±2.19）mg／d，男性组（21.69±2.99）mg／d，与女性组（20.36±3.35）mg／d比较无显著差异（t＝0.96，P＞0.05）；血药浓度（55.77±7.21）ng／L，其中男性（52.91±7.96）ng／L，女性（58.64±12.39）ng／L，无显著差异（t＝0.86，P＞0.05）。口服剂量和血药浓度间呈指数曲线相关关系，方程Y＝16.445 8e0.050 5X（R 2＝0.799，P＜0.01）。根据维持服药量分A（12.5 mg以下）、B（12.5～25 mg）、C（37.5 mg以下）3组，各组血药浓度分别比较，A与B（t＝4.24，P＜0.01），A与C（t＝5.95，P＜0.01），B与C（t＝3.96，P＜0.01），均有显著差异（表11-3-1）。

表11-3-1　各组血药浓度和口服剂量比较（＋s）

口服剂量与临床疗效关系：治疗过程中随剂量加大疗效增加，与减分数（R 2＝0.492，P＜0.01）呈正相关关系。三组间比较，显效组与有效组比较差异有显著性（t＝2.40，P＜0.05），有效组与无效组差异无显著性（t＝0.59，P＞0.05），显效组与无效组差异有显著性（t＝9.49，P＜0.01），但并非简单线性相关，其中2例8.33 mg／d者均显效，可能与病情严重程度相关（表11-3-2）。

表11-3-2　口服剂量与临床疗效比较（＋s）

续　表

血药浓度和临床疗效关系：因个体差异，血药浓度波动于（20～157）ng／L。依血药浓度分成3组A（≤30 ng／L）、B（31～65 ng／L）、C（＞65 ng／L），各组间减分数比较，A与B（P＝0.013）、A与C（P＝0.003）显著差异，B与C（P＝0.329）无显著差异（表11-3-3）。

表11-3-3　血药浓度和临床疗效（减分数）关系（＋s）

我们进一步用减分率评判疗效，以便与血药浓度更直观地相比较，试图建立一种公式关系。经回归分析，血药浓度与减分率呈二次模型曲线相关（图11-3-2），方程Y＝31.290 2－0.899 4X＋0.021 2X2（R 2＝0.579，P＜0.01）。

血药浓度和不良反应关系：27例患者中55.5%有轻度不良反应（2例伴PD者无反应），主要表现为服药初期思睡占44.4%，其中2例因之退出研究，但大部分数天后自行消失。口服维持量4周后发现流涎11.1%；便秘22.2%；白细胞改变3例（增多1例为14.5×109／L，减少2例3.3×109／L和3.5×109／L）；9例做脑电图，其中2例轻度异常，余未见异常。所有患者均作症状量表（TESS）即副反应量表，未发现TESS评分与血药浓度之间相关联。

氯氮平为二苯二氮类衍生物的非典型抗精神病药物，具轻微多巴胺受体阻滞作用，有抗去甲肾上腺素、抗组胺和抗胆碱能作用，很少引起锥体外系反应，治疗ET可能与此有关，但并不依赖其抗精神病性作用。血药浓度作为氯氮平治疗精神疾病的预测指标，其剂量与血药浓度及疗效间存在巨大个体差异。我们旨在寻找疗效确实、副作用较小且依从性良好药物，安全有效控制ET频率和幅度。许多ET患者对普萘洛尔或扑米酮无效或不能耐受，氯氮平疗效显著，性能稳定，药价低廉，治疗ET起效迅速，甚至极低剂量如6.25 mg／d即有效，且无论对震颤频率和幅度均有改善，可为治疗ET二线药物，且与患者性别、年龄、发病年龄、病程和有否家族史与疗效关系不大。Lyons等推荐氯氮平治疗ET，Jankovic认为氯氮平治疗ET需监控毒性反应。

氯氮平治疗ET时口服剂量和血药浓度呈指数曲线相关，3组不同剂量组间血药浓度比较有非常显著性差异，随剂量增加，血药浓度也相应地提高。随着剂量加大，不良反应也增强，多不能耐受，故未作进一步的剂量上限尝试。我们观察到2例无效者药量增至75～100 mg／d亦无效。吸收、代谢、生物利用度等许多因素可影响该药血浓度而造成差异。本组血药浓度相差3～5倍，最大近8倍。按血药浓度分组比较，有助于减少这些因素影响，使结果较为客观。

氯氮平血药浓度和临床疗效间呈二次模型曲线关系，血药浓度愈高，疗效越显著，可将血药浓度作为氯氮平治疗ET的监测指标。治疗宜从小剂量开始，逐渐加量，一般有效者维持剂量均很小，数天内可见效。表11-3-3中A各组间减分数比较，A与B、C均存在显著差异，B与C无显著差异，故血药浓度30 ng／L附近可能是一个疗效临界点。图11-3-2见血药浓度30～100 ng／L之间减分率逐渐增加，大于100 ng／L时减分率上升见缓，血药浓度在减分率40%以上与疗效（减分率）更趋一致，由此曲线方程计算有效下限值为30.9 ng／L。我们很难确定其上限值，由于样本偏小，口服剂量相对局限在比较狭窄范围内，血药浓度低值和高值均分布很少；再者目前还没有评价血药浓度和不良反应关系的标准以确定其上限值。根据该曲线回归方程计算，减分率为85%、90%时，其血药浓度为97.8 ng／L和122 ng／L。血药浓度从97.8 ng／L提高到122 ng／L，其减分率仅上升5%，减分率85%以上时，血药浓度呈陡然上升趋势，血药浓度过高必然伴随副反应增加，故减分率85%可作为另一个临界点，其有效血药浓度上限参考值为97.8 ng／L。据此，氯氮平治疗ET有效血药浓度治疗窗为30.9～97.8 ng／L。

图11-3-2　血药浓度与减分率相关呈二次模型曲线

氯氮平治疗ET剂量很小，有嗜睡、乏力等副反应，数天内自行消失，无须处理，故总体安全，Ceravolo等研究佐证。但非精神病患者尤老年人对氯氮平耐受性差，应小剂量逐步加量，辅以血药浓度监测，以保证疗效和安全。(https://www.daowen.com)

6.直立性震颤（OT）直立时的下肢震颤，震颤频率13～18 Hz，任何体位诱导出腿部症状者均应考虑OT。所有肌肉电活动高度同步，还见于上肢肌和几乎所有脑干支配肌群，提示位置未明的中枢振荡器所致。75%为原发性OT，25%继发如PD、小脑变性、不宁腿综合征、周围神经病等。一线苯二氮类，其次β受体阻滞剂，二线加巴喷丁、扑米酮、丙戊酸和卡马西平。双侧丘脑腹后外侧核刺激可改善。

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