自身免疫性脑炎
【概述】
自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是一类由自身免疫机制介导的针对中枢神经系统抗原产生免疫反应所导致的脑炎，临床主要表现为精神行为异常、认知功能障碍和急性或亚急性发作的癫痫等。自身免疫性脑炎占所有脑炎病例的10%～20%，其中以抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎最为常见，约占所有自身免疫性脑炎病例的80%，其次为抗富含亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（leucine rich glioma inactivated 1，LGI1）抗体相关脑炎、抗γ-氨基丁酸B型受体（GABABR）相关脑炎。这些脑炎主要累及边缘系统。
【典型病例】
病例为西安国际医学中心医院于2020年1月4日收治的一名突触蛋白-3α IgG阳性自身免疫性脑炎患者。
患者男性，56岁，因“发热10 d，认知功能下降伴抽搐5d”入院。10 d前，患者受凉后出现发热，体温波动在38.5℃左右，伴咳嗽、浑身乏力，自行口服退热药及阿莫西林等药物治疗，症状未见明显好转；5d前，家属发现患者反应迟钝，主要表现为不认识熟人、近事记忆力下降，当天突发意识丧失，双眼上翻，口角向右抽动伴双上肢屈曲、双下肢强直抽搐，约2 min后抽搐自行停止。于当地县医院完善头颅CT未见异常，腰穿提示压力280 mmH2O，细胞数和生化正常，给予对症处理后转至西安市某三甲医院，完善头颅MRI示双侧海马旁回及海马区异常信号。按照中枢神经系统感染和痫性发作给予抗病毒、抗感染、脱水等对症治疗3d，患者意识逐渐好转，可简单言语，但间断有烦躁不安，出现反复咬唇、吞咽、吹气、咬食被单等异常行为。入院查体：体温38.3℃，脉搏88次/min，呼吸20次/min，血压170/94 mmHg，意识清楚，主动言语减少，粗测记忆力、理解力、定向力、计算力下降，双上肢屈曲样肌张力增高，以右上肢为主，余神经系统体格检查未见异常。住院次日再次出现发作性咀嚼动作、意识丧失伴四肢强直抽搐，发作期间大汗、心率和呼吸增快，每次持续1～5 min不等，发作间期意识不清，按照癫痫持续状态给予静脉药物抗癫痫后，患者仍有右下肢节律性阵挛样发作、右腓肠肌痉挛、足趾徐动样不自主运动。
入院后完善辅助检查：床旁视频脑电图示爆发-抑制背景脑电图，临床发作时颞、枕、额区发现异常放电。腰穿脑脊液细胞数、生化均正常，甲状腺功能五项+甲状腺过氧化物酶抗体正常，肿瘤标志物神经元特异性烯醇化酶18.18 ng/mL（正常值＜16.30 ng/mL，1 ng/mL=1 μg/L），人类免疫缺陷病毒、梅毒阴性。复查头颅MRI示双侧海马旁回、海马及颞岛叶异常信号（图4-1-1）。
图4-1-1 自身免疫性脑炎T2WI和液体衰减反转恢复序列高信号
北京海斯特医学检验实验室使用突触蛋白-3α过表达的人胚肾293细胞进行基于细胞底物的实验（cell based assay，CBA），结果显示：患者血清和脑脊液与表达突触蛋白-3α抗体的人胚肾293细胞发生反应，血清抗突触蛋白-3α抗体IgG1∶100、脑脊液抗突触蛋白-3α抗体IgG 1∶3.2。基于组织底物的实验（tissue based assay，TBA）结果显示：患者血清与鼠小脑神经元存在免疫反应，对照组未见相应免疫反应。最终确诊为突触蛋白-3α抗体介导的脑炎。
入院后次日开始给予甲泼尼龙500 mg/d以及对症抗感染、抗癫痫治疗，患者仍间断发热、发作性呼吸频率及心率增快，间断出现双上肢屈曲及双下肢强直样发作，发作间期右上肢肌张力增高，右下肢节律性阵挛样发作、右腓肠肌痉挛、伴足趾徐动样不自主运动。入院后第5d联合给予静脉注射人免疫球蛋白［0.4g/（kg·d）］治疗，治疗1d。患者夜间呼吸频率波动于35～50次/min，血氧饱和度波动于88%～95%，间断出现四肢强直发作，给予气管插管，持续咪哒唑仑泵入抗癫痫治疗后，患者呼吸、心率波动恢复到正常范围，家属经过商议后要求放弃治疗并自动出院，出院后患者死亡。
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者老年男性，急性起病，病前有前驱发热史，逐渐进展至认知功能减退、精神行为异常、难治性癫痫、自主神经功能障碍（心动过速、呼吸频率快），伴有口周、偏侧肢体不自主运动，经CBA检测抗突触蛋白-3α抗体，结果显示血清和脑脊液弱阳性。进一步行TBA，提示患者血清与鼠小脑神经元存在免疫反应，确诊为突触蛋白-3α抗体脑炎。
2.疾病临床表现
（1）前驱症状与前驱事件。抗NMDAR脑炎常见发热、头痛等前驱症状。抗NMDAR脑炎偶尔可以发生于单纯疱疹病毒性脑炎等中枢神经系统（central nervous system，CNS）病毒感染之后。
（2）主要症状。主要症状包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍等。抗NMDAR脑炎的症状最为多样。一些AE患者以单一的神经或精神症状起病，并在起病数周甚至数月之后才进展出现其他症状。不自主运动在抗NMDAR脑炎中比较常见，可以非常剧烈，包括口面部的不自主运动、肢体震颤、舞蹈样动作，甚至角弓反张。抗LGI1抗体相关脑炎患者也可见肢体震颤和不自主运动。自主神经功能障碍包括窦性心动过速、泌涎增多、窦性心动过缓、低血压、中枢性发热、体温过低和中枢性低通气等，在抗NMDAR脑炎中相对多见。
（3）其他症状。
①睡眠障碍：AE患者可有各种形式的睡眠障碍，包括失眠、快速眼动睡眠期行为异常、日间过度睡眠、嗜睡、睡眠觉醒周期紊乱，在抗NMDAR脑炎、抗LGI1抗体相关脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病中较常见。
②CNS局灶性损害：相对少见，抗NMDAR脑炎可累及脑干、小脑等，引起复视、共济失调和肢体瘫痪等。
③周围神经和神经肌肉接头受累：神经性肌强直等周围神经兴奋性增高的表现见于抗CASPR2抗体相关莫旺综合征，抗GABAR抗体相关边缘性脑炎可以合并肌无力综合征，抗DPPX抗体相关脑炎常伴有腹泻。
（二）辅助检查
1.脑脊液检查
脑脊液检查包括压力、细胞计数与细胞学、生化、寡克隆区带、合理的感染病原体检测。脑脊液异常包括白细胞增多（＞5×106/L），脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症，脑脊液寡克隆区带阳性。
2.神经影像学或电生理检查
异常表现包括MRI边缘系统T2或FLAIR异常信号，单侧、双侧或其他区域的T2或FLAIR异常信号（非特异性白质改变和卒中除外），或PET边缘系统高代谢改变，或多发的皮质和（或）基底节的高代谢。脑电图异常：局灶性癫痫或癫痫样放电（位于颞叶或颞叶以外），弥漫或多灶分布的慢波节律。
3.确诊实验
抗神经元表面抗原的自身抗体阳性。抗体检测主要采用间接免疫荧光（indirect immunofluorescence，IIF）法。根据抗原底物分为基于细胞底物的实验（CBA）与基于组织底物的实验（TBA）两种。CBA采用表达神经元细胞表面抗原的转染细胞，TBA采用动物的脑组织切片为抗原底物。CBA具有较高的特异度和敏感度。应尽量对患者的配对的脑脊液与血清标本进行检测，脑脊液与血清的起始稀释滴度分别为1∶1与1∶10。
4.其他检查
其他包括肿瘤检查、多导睡眠监测、基因检测、神经病理学检查等。
（三）诊断依据、诊断步骤与定位定性诊断
1.诊断依据
（1）患者的发病年龄和临床表现。
（2）结合影像学检查，如头颅MRI示双侧海马旁回、海马及颞岛叶异常信号；视频脑电图示爆发-抑制背景脑电图，临床发作时颞、枕、额区发现异常放电。
（3）确诊实验：经CBA检测抗突触蛋白-3α抗体，结果显示血清和脑脊液弱阳性。进一步行TBA，提示患者血清与鼠小脑神经元存在免疫反应。
2.诊断步骤
（1）病史和临床表现。
（2）实验室及影像学检查。
（3）确诊实验。
3.定位定性诊断
（1）定位：边缘系统。
（2）定性：自身免疫介导的中枢神经系统感染。
（3）诊断：突触蛋白-3αIgG阳性自身免疫性脑炎。
（四）鉴别诊断
1.感染性疾病
感染性疾病包括病毒性脑炎，例如单纯疱疹病毒性脑炎与流行性乙型脑炎等，神经梅毒、细菌、真菌和寄生虫所致的中枢神经系统感染、克雅病及免疫抑制剂或抗肿瘤药物相关的机会性感染性疾病。病毒性脑炎急性期脑脊液抗NMDAR抗体阴性。对抗神经元抗体阴性的边缘性脑炎，需要考虑单纯疱疹病毒性脑炎的可能，可试用阿昔洛韦抗病毒治疗。少数单纯疱疹病毒性脑炎患者在恢复期重新出现脑炎症状，此时脑脊液病毒核酸转阴而抗NMDAR抗体呈阳性，属于感染后AE，病毒感染是AE的诱因之一。
2.代谢性与中毒性脑病
代谢性与中毒性脑病包括Wernicke脑病、肝性脑病和肺性脑病等代谢性脑病，青霉素类或喹诺酮类等抗生素、化疗药物或免疫抑制剂等引起的中毒性脑病，放射性脑病，等等。
3.桥本脑病(https://www.daowen.com)
如果同时存在抗神经元表面蛋白抗体，则可视为确诊的AE；如果其抗神经元抗体阴性，则可视为可能的AE。
4.中枢神经系统肿瘤
中枢神经系统肿瘤，尤其是弥漫性或多灶性的脑肿瘤，如大脑胶质瘤病、原发CNS淋巴瘤、转移癌等。
5.遗传性疾病
遗传性疾病包括线粒体脑病、甲基丙二酸血症、肾上腺脑白质营养不良等。
6.神经系统变性病
神经系统变性病包括路易体痴呆、多系统萎缩和遗传性小脑变性等。
【治疗】
AE的治疗包括免疫治疗、对癫痫发作和精神症状的治疗、支持治疗、康复治疗。合并肿瘤者进行切除肿瘤等抗肿瘤治疗。
1.免疫治疗
免疫治疗分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和血浆交换。二线免疫治疗药物包括利妥昔单抗与静脉用环磷酰胺，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者。长程免疫治疗药物包括吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等，主要用于复发病例，也可以用于一线免疫治疗效果不佳的患者和肿瘤阴性的抗NMDAR脑炎患者。对可能的AE，也可酌情试用一线免疫治疗药物。
（1）糖皮质激素：一般采用糖皮质激素冲击治疗，方法为甲泼尼龙1000 mg/d，连续静脉滴注3d，然后改为500 mg/d，静脉滴注3d。而后可减量为甲泼尼龙40～80 mg/d，静脉滴注2周；或者改为口服醋酸泼尼松1mg/（kg·d），2周（或者口服甲泼尼龙，按5 mg醋酸泼尼松=4 mg甲泼尼龙换算）；之后每2周减5 mg。对于轻症患者，可以不采用冲击治疗而直接采用口服激素。口服激素总疗程为6个月左右。在减停激素的过程中需要评估脑炎的活动性，注意病情波动与复发。
（2）IVIg：根据患者体重按总量2 g/kg，分3～5 d静脉滴注。对于重症患者，建议与激素联合使用，可每2～4周重复应用IVIg。重复或多轮IVIg适用于重症AE患者和复发性AE患者。
（3）血浆交换：可与激素联合使用。在静脉注射免疫球蛋白之后不宜立即进行血浆交换。血浆交换可能难以作用于鞘内自身抗体合成。对于脑脊液抗体阳性而血清抗体阴性的病例，血浆交换疗效有待证实。
（4）利妥昔单抗：按375 mg/m2体表面积静脉滴注，每周1次，根据外周血CD阳性的B细胞水平，共给药3～4次，至清除外周血CD2细胞为止。如果一线治疗无显著效果，可以在其后1～2周使用利妥昔单抗。国外抗NMDAR脑炎患者采用利妥昔单抗的比例在50%以上。在国内，该药用于AE属于超说明书用药，需要尊重患者的自主决定权，履行知情同意与药事程序，并注意其加重感染的风险与不良反应。
（5）静脉注射环磷酰胺：按750 mg/m2体表面积溶于100 mL生理盐水静脉滴注，时间超过1h，每4周1次。病情缓解后停用。
（6）吗替麦考酚酯：口服剂量为1000～2000 mg/d，至少1年。主要用于复发的患者，也可用于一线免疫治疗效果不佳的AE患者，以及肿瘤阴性的重症抗NMDAR脑炎患者。
（7）硫唑嘌呤：口服剂量为100 mg/d，至少1年。主要用于预防复发。
2.肿瘤的治疗
抗NMDAR脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤，应尽快予以切除。对于未发现肿瘤且年龄≥12岁的女性抗NMDAR脑炎患者，建议病后4年内每6～12个月进行1次盆腔超声检查。AE患者如果合并恶性肿瘤，应由相关专科进行手术、化疗与放疗等综合抗肿瘤治疗；在抗肿瘤治疗期间一般需要维持对AE的免疫治疗，并以一线免疫治疗为主。
3.癫痫症状的控制
AE发作一般对于抗癫痫药物反应较差。可选用广谱抗癫痫药物，如苯二氮䓬类、丙戊酸钠、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托吡酯等。终止癫痫持续状态的一线抗癫痫药物包括地西泮静脉推注或咪达唑仑肌内注射；二线抗癫痫药物包括静脉用丙戊酸钠；三线癫痫药物包括丙泊酚与咪达唑仑。丙泊酚可用于终止抗NMDAR脑炎患者难治性癫痫持续状态。恢复期AE患者一般不需要长期维持抗癫痫药物治疗。需要注意的情况：奥卡西平可能诱发或加重低钠血症；抗LGI1抗体相关脑炎患者的特异性不良反应发生率较高，如果使用卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪等药物，需要特别注意不良反应。
4.精神症状的控制
可以选用的药物有奥氮平、氯硝西泮、丙戊酸钠、氟哌啶醇和喹硫平等药物。需要注意药物对意识水平的影响和对锥体外系的不良反应等；免疫治疗起效后应及时减停抗精神病药物。
【预后】
AE总体预后良好。80%左右的抗NMDAR脑炎患者功能恢复良好（改良Rankin评分为0～2分）。早期接受免疫治疗和非重症患者的预后较好。重症抗NMDAR脑炎患者的平均重症监护病房治疗周期为1～2个月，病死率为2.9%～9.5%，其中少数患者完全康复需要2年以上。抗LGI1抗体相关脑炎患者的病死率为6%。抗GABAR抗体相关脑炎合并小细胞肺癌者预后较差。
AE患者在症状好转或稳定2个月以上后重新出现症状，或者症状加重（改良Rankin评分增加1分及以上）则视为复发。抗NMDAR脑炎患者复发率为12.0%～31.4%，可以单次复发或多次复发，复发的间隔时间平均为5个月，通常复发时的病情较首次发病时轻。肿瘤阴性患者和未进行二线免疫治疗的患者复发率高。
【病因及发病机制】
（一）病因
研究提示，肿瘤、感染及遗传因素与部分AE发病密切相关，它们是AE发病的重要诱因。
1.肿瘤因素
AE相关抗体最初在合并肿瘤的患者中被发现，其中最常见的肿瘤是卵巢肿瘤、小细胞肺癌和淋巴瘤。目前已有研究发现，在18～45岁的女性抗NMDAR脑炎患者中，合并卵巢畸胎瘤者达到58%，但儿童或男性抗NMDAR脑炎患者很少合并肿瘤，50%的抗GABABR抗体相关脑炎患者合并小细胞肺癌，64%的抗AMPAR抗体相关脑炎患者合并小细胞肺癌、胸腺瘤或乳腺癌，5%的抗LGI1抗体相关脑炎患者合并胸腺瘤。
2.感染因素
CNS病毒感染可诱发AE。病毒性脑炎患者在病情恢复期出现病情反复或加重，除考虑病毒复燃外，须警惕继发AE，应尽早完善已知的AE相关抗体（包括抗NMDAR抗体、抗GABAAR抗体、抗AMPAR抗体等）检测。若已知的AE相关抗体检测均为阴性，可采用基于大鼠脑组织切片为抗原底物的间接免疫荧光法来验证未知抗体的存在。如证实有AE相关抗体或除外病毒复燃，应尽早开始免疫抑制治疗以改善预后。
3.遗传因素
人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）是目前已知的人类基因组中最复杂、最具有多态性的基因系统，是人体对疾病易感的主要免疫遗传学成分，也是调控人体特异性免疫应答和决定疾病易感性个体差异的主要基因系统。据报道，多种CNS免疫性疾病（如重症肌无力、多发性硬化、Lambert-Eaton肌无力综合征）的易感性与HLA基因多态性有关。HLA基因多态性也与AE相关。
（二）发病机制
AE可分为细胞免疫介导型及体液免疫介导型。
细胞免疫介导型AE中抗体多为INAab或SYAab，提示合并某种肿瘤而其本身并不致病。体液免疫介导型AE中抗体多为CSAb，其针对的靶抗原是参与神经元信号传导和突触延展性的细胞表面蛋白。多项动物实验发现，通过基因改造或药物拮抗剂改变同一蛋白功能所产生的综合征和AE患者表现的综合征非常相似。
CSAab可能的致病机制包括：①抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）-IgG使神经元表面NMDAR交联并内化；②抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma-inactivated protein1，LGI1）-IgG阻断蛋白-蛋白间相互作用，影响电压门控钾通道，致使α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）水平下降，进而影响神经元功能；③抗γ-氨基丁酸B型受体（γ-amino butyric acid type B receptor，GABABR）-IgG直接阻断受体B1亚单位。此外，CSAab还能促进补体沉积和自然杀伤细胞激活，从而导致细胞死亡。
SYAab往往通过影响神经递质释放产生症状。INAab由于无法接触细胞内抗原，主要通过细胞毒性T细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤靶细胞而发挥致病效应，而抗体本身可能仅是一种附带效应。
【病理】
AE在病理上主要表现为以淋巴细胞为主的炎性细胞浸润脑实质，并在血管周围形成套袖样改变，可伴有小胶质细胞激活及浆细胞脑膜浸润，而组织中出血坏死、病毒抗原、核酸及包涵体少见。根据主要受累部位的不同，AE在病理上可以分为三型：灰质受累为主型、白质受累为主型和血管炎型。
【健康管理】
AE任何年龄均可发病，无明显性别差异，急性或亚急性起病，可有复发。部分患者有前驱症状，如抗NMDAR脑炎常有发热、头痛等症状，或发生于单纯疱疹病毒性脑炎之后。有一些核心特征有助于识别AE：多数患者出现近事记忆力减退、精神行为异常、意识水平下降、癫痫和局灶性神经功能缺损，亦可有不自主运动，睡眠障碍如失眠、异常睡眠活动和行为、睡眠呼吸暂停和过度睡眠，自主神经功能障碍如血压异常、心动过速和通气不足，胃肠症状如腹泻、胃瘫和便秘，周围神经兴奋性增高等。上述症状可能提示特定抗体和潜在肿瘤。
AE是一种复杂的疾病，不同症状可能出现在不同时间且强度水平不同，使其容易与其他疾病相混淆，通常需要多个学科之间的协作来进行有效的诊断和治疗。早期诊断和积极治疗可显著改善预后，延迟诊断和治疗会导致永久性脑损伤和生命损失。
AE患者出院后通常须进行长期免疫抑制治疗，并需要定期进行肿瘤筛查。
（王瑞 郝永岗）